Viltolarsen

识别

总结

Viltolarsen是一种反义phosphorodiamidate吗啉代寡核苷酸特定人类DMD基因的外显子53能够诱导外显子53跳过生产功能性截断肌营养不良蛋白蛋白在杜氏肌萎缩症患者特定的潜在的突变。

品牌名称

Viltepso

通用名称

Viltolarsen

beplay体育安全吗DrugBank加入数量

DB15005

背景

杜氏肌营养不良症(DMD)的x染色体隐性等位基因障碍的特点是缺乏功能肌营养不良蛋白的蛋白质,从而导致进步的回廊,肺,心脏功能和总是致命的。相关的,尽管不那么严重,形式的肌肉萎缩症称为贝克肌肉萎缩症(BMD)的特点是生产缩短和部分功能的肌营养不良蛋白的蛋白质。虽然糖皮质激素有效地减缓疾病进展DMD和BMD患者,他们不解决根本的分子发病机制。^3,4,7

反义寡核苷酸在DMD患者特定的应用程序允许外显子突变跳过,保留了一个富有成效的阅读框和结果生产截断BMD-like肌营养不良蛋白的蛋白质。^{1,2,3,4,5,7,8}这些缩写形式的肌营养不良蛋白可以恢复部分肌肉功能和DMD的进展缓慢。Viltolarsen是phosphorodiamidate吗啉代寡核苷酸(PMO);pmo是寡核苷酸的五元环ribofuranosyl被替换为一个六元吗啉代戒指,和磷酸二酯与phosphorodiamidate核苷酸替换链接之间的联系。^6,8通过这种方式,数量不太容易endo -核酸外切酶和展览大幅减少代谢降解相比传统合成寡核苷酸。⁶因此,viltolarsen类似于另一个PMO,eteplirsen2016年9月19日,获得FDA的批准;然而,eteplirsen是特定为外显子51跳过虽然viltolarsen特定外显子53跳过。⁴

Viltolarsen 8月12日获得了加速美国食品及药物管理局的批准,2020年,根据数据显示增加骨骼肌的肌营养不良蛋白水平Viltolarsen患者;这个批准取决于确认试验进一步验证。Viltolarsen是由日本Shinyaku有限公司正在销售的名字VILTEPSO™。⁸

类型

生物技术

组

批准,临床实验

生物分类

基因疗法
反义寡核苷酸

同义词

外显子53特定反义吗啉代寡核苷酸
Viltolarsen

外部id

NCNP-01
ns - 065
ns - 065 / NCNP-01
他10771年
谁- 10771

药理学

指示

Viltolarsen表示治疗杜氏肌萎缩症患者中有一个确认DMD基因突变的外显子53跳过。这个标志代表一个加速批准基于观察疗效;继续批准这种迹象可能取决于验证安全性和有效性的验证性试验。⁸

减少药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
以证据为基础的和结构化的数据集。

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构建、训练和验证预测机器学习模型与结构化数据集。

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相关条件

杜氏肌营养不良症(DMD)

禁忌症和黑箱警告

避免致命的药物不良事件

提高临床决策支持信息禁忌症和黑箱警告,人口限制,有害的风险,和更多。

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避免致命的药物不良事件和提高临床决策支持。

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药效学

Viltolarsen是一种反义phosphorodiamidate吗啉代寡核苷酸结合,破坏拼接的外显子53人DMD基因,导致部分功能的肌营养不良蛋白的表达蛋白在患者不会产生抗肌萎缩蛋白。^1,2,8尽管相对较短的半衰期,生产相对稳定的抗肌萎缩蛋白的生理效应蛋白可以有效治疗剂量为每周中获益。⁸Viltolarsen可能引起肾毒性,因此应监测患者的肾功能。然而,由于变更杜氏肌萎缩症患者的血清肌酐³肌酐不应该用作肾功能的标志。⁸

的作用机制

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种x连锁隐性等位基因疾病,导致肌营养不良蛋白功能缺失的情况下,大量的蛋白质组成的氨基端actin-binding域,c端β-dystroglycan-binding域,和24内部spectrin-like重复。^3,4肌营养不良蛋白正常肌肉功能是至关重要的;肌营养不良蛋白的缺失会导致肌肉膜损伤,细胞外漏的肌酐激酶,钙流入,并逐步替代正常的肌肉组织与纤维和脂肪组织。疾病进展的动态函数通气不足和心肌病的损失,与死亡通常发生在第二或第三个十年的生活。^3,4,5

人类的DMD包含79个外显子基因分布在大约240万个核苷酸在X染色体上。³DMD是与各种潜在的突变有关,包括外显子重复或缺失,以及点突变导致无意义的翻译通过直接生产在坐标系的终止密码子,转移生产在坐标系的终止密码子,或异常包含一个intronic pseudo-exon随之而来的生产在坐标系的终止密码子。^3,4在所有情况下,不产生功能的肌营养不良蛋白的蛋白质。贝克尔肌肉萎缩症(BMD)与在坐标系相关条件突变导致的生产截断,但部分功能的肌营养不良蛋白的蛋白质。BMD患者,因此,有温和的症状,延迟疾病进展,相对于DMD患者的寿命更长。^1,3,4,5

Viltolarsen是一种反义phosphorodiamidate吗啉代寡核苷酸设计绑定到一个特定区域的外显子53DMDpre-mRNA并防止其包含在翻译之前成熟的信使rna。患者特定的突变,包括那些与外显子缺失45-52,47-52,52,49-52,百分比较,或完全外显子52岁,这导致恢复的预期的阅读框和生产BMD-like肌营养不良蛋白的蛋白质。^1,5,6,7,8虽然纤维或脂肪肌肉组织发达之前得不到提高,这种疗法旨在进一步放缓疾病进展通过部分功能的肌营养不良蛋白的生产和减轻肌肉组织坏死的致病机制。^3,4

目标	行动	生物
一个DMD基因(外显子53 viltolarsen目标站点)	粘结剂	人类

吸收

Viltolarsen是由静脉输液,认为生物利用度为100%。⁸在剂量递增试验的第一阶段的10位病人要么1.25,5到20毫克/公斤为12周,每周平均C_马克斯是6040±300 ng / mL低剂量组和70200±44900 ng / mL高剂量组的初始剂量,与相应的最终的剂量值5640±2440和72800±26400 ng / mL,分别。同样,AUC_0-t最初的/最后剂量是8410±1310/8410±3520 ng *人力资源/毫升低剂量和98900±54100/115000±56000 ng *人力资源/毫升高剂量。²T_马克斯不同之间0.667±0.289,1.00±0.00小时,²和viltolarsen记录值T_马克斯大约一个小时。⁸

的体积分布

Viltolarsen稳态分布量300毫升/公斤(CV 14%)当在80毫克/公斤。⁸患者要么1.25,5日或20毫克/公斤viltolarsen每周为期12周的体积分布183±14至264±68毫升/公斤。²

蛋白结合

Viltolarsen在体外血浆蛋白质绑定是39至40%并不是浓度。^7,8

新陈代谢

Viltolarsen新陈代谢中没有检测到血清或liver-derived微粒体,似乎并不是由DNase我或磷酸二酯酶代谢类型1在体外。⁷缺乏代谢符合所谓的稳定phosphorodiamidate吗啉代寡核苷酸酶的乳沟。⁶

路线的消除

Viltolarsen主要在尿液中排出不变;⁸16日本的1/2期研究DMD患者中,-93.1%至92.0的单剂量80毫克/公斤viltolarsen恢复持平在病人尿液在24小时内的管理。⁷

半衰期

Viltolarsen的消除半衰期2.5小时(8%的简历)。⁸当在40或80毫克/公斤24周,分别viltolarsen消除半衰期为2.38和2.82个小时。⁷

间隙

Viltolarsen报道等离子体间隙217 mL /人力资源/公斤(22%的简历)。⁸病人服用1.25 5到20毫克/公斤viltolarsen每周12周总间隙之间149±21,239±97毫升/人力资源/公斤。²

的不利影响

提高决策支持与研究成果

与结构化的不良反应数据,包括:黑箱警告,不良反应,警告和预防措施,和发病率。

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改善决策支持与研究结果与我们的结构化不利影响数据。

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毒性

Viltolarsen由在幼年雄性小鼠皮下注射导致死亡由于在高剂量肾毒性;动物管理的240或1200毫克/公斤viltolarsen,发病率和严重程度的增加存在剂量依赖的相关性观察肾小管的影响。虽然在人类尚未观察到肾毒性,建议每月尿液测量试纸和血清半胱氨酸蛋白酶抑制物C和尿液protein-to-creatinine比率每三个月检测肾毒性。⁸

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">: 这些信息不应该解释没有医疗服务提供者的帮助。如果你相信你正在经历一个互动,立即联系医疗服务提供者。没有一个交互并不意味着不存在交互作用。
不可用
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产品

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国际/其他品牌

Viltepso (NS制药有限公司)

品牌名称的处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Viltepso	注入,解决方案	250毫克/ 1	静脉注射	Ns制药有限公司	2020-08-13	不适用

类别

ATC代码

M09AX12——Viltolarsen

药物类别

分类

没有分类

受影响的生物

人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII: SXA7YP6EKX
化学文摘号: 2055732-84-6

引用

合成参考

渡边N,经营T, Satou Y。此外,齐藤T,北川H, H,小牧市Takagaki K,武田S: ns - 065 / NCNP-01:潜在的反义寡核苷酸治疗杜氏肌萎缩症的外显子53跳过。摩尔核酸。2018年12月7日,13:442 - 449。doi: 10.1016 / j.omtn.2018.09.017。

一般引用

渡边N,经营T, Satou Y。此外,齐藤T,北川H, H,小牧市Takagaki K,武田S: ns - 065 / NCNP-01:潜在的反义寡核苷酸治疗杜氏肌萎缩症的外显子53跳过。摩尔核酸。2018年12月7日,13:442 - 449。doi: 10.1016 / j.omtn.2018.09.017。Epub 2018年9月27日。(文章]
H,小牧市经营T,齐藤T。此外,Takeshita E,佐佐木M, Tachimori H,中村H,青木Y,武田S:反义寡核苷酸的系统性管理ns - 065 / NCNP-01跳过外显子53杜氏肌萎缩症患者中。Sci Transl地中海。2018年4月18日,10 (437)。pii: 10/437 / eaan0713。doi: 10.1126 / scitranslmed.aan0713。(文章]
葡萄酒N,阿尔法诺L, Flanigan公里:遗传学和新兴治疗杜氏营养不良症和贝克尔肌肉萎缩症。Pediatr中国北部。2015年6月,62 (3):723 - 42。doi: 10.1016 / j.pcl.2015.03.008。Epub 2015 4月20。(文章]
Verhaart IEC, Aartsma-Rus:杜氏肌萎缩症的治疗进展。Nat牧师神经。2019年7月,15 (7):373 - 386。doi: 10.1038 / s41582 - 019 - 0203 - 3。(文章]
克莱门斯公关,饶VK Connolly,哈珀广告,Mah JK,史密斯EC,麦当劳厘米,斯米厘米,Morgenroth LP Osaki H, Satou Y,山下式T,霍夫曼EP:安全,耐受性,杜氏肌萎缩症和功效的Viltolarsen男孩服从外显子53跳过:第二阶段随机临床试验。JAMA神经。2020年5月26日。pii: 2766519。doi: 10.1001 / jamaneurol.2020.1264。(文章]
史密斯CIE, Zain R:寡核苷酸治疗:艺术的状态。为Toxicol杂志》2019年1月6日,59:605 - 630。doi: 10.1146 / annurev - pharmtox - 010818 - 021050。Epub 2018 10月9。(文章]
Dhillon S: Viltolarsen:首先批准。药。2020年7月,80 (10):1027 - 1031。doi: 10.1007 / s40265 - 020 - 01339 - 3。(文章]
FDA批准的药物产品:Viltepso (vitolarsen)注射链接]

外部链接

RxNav: 2389840
维基百科: Viltolarsen

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	积极不招聘	治疗	杜氏肌营养不良症(DMD)	1
3	招收的邀请	治疗	杜氏肌营养不良症(DMD)	1
3	招聘	治疗	杜氏肌营养不良症(DMD)	1
2	积极不招聘	治疗	杜氏肌营养不良症(DMD)	1
2	完成	治疗	杜氏肌营养不良症(DMD)	2
1	完成	治疗	杜氏肌营养不良症(DMD)	1
不可用	批准用于市场营销	不可用	杜氏肌营养不良症(DMD)	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
注入,解决方案	静脉注射	250毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US9079934	没有	2015-07-14	2031-08-31
US10870676	没有	2020-12-22	2031-08-31

属性

状态: 液体
实验属性: 不可用

目标

构建、预测和验证机器学习模型

使用我们的结构化和以证据为基础的数据集开启新
见解和加速药物研究。

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细节 1。DMD基因(外显子53 viltolarsen目标站点)

类

核苷酸

生物

人类

药理作用

是的

行动

粘结剂

策展人评论

Viltolarsen结合外显子53的肌营养不良蛋白pre-mRNA和诱发跳过这外显子生产功能性截断蛋白质。

序列的地区人类DMD基因反义寡核苷酸viltolarsen目标。

引用

渡边N,经营T, Satou Y。此外,齐藤T,北川H, H,小牧市Takagaki K,武田S: ns - 065 / NCNP-01:潜在的反义寡核苷酸治疗杜氏肌萎缩症的外显子53跳过。摩尔核酸。2018年12月7日,13:442 - 449。doi: 10.1016 / j.omtn.2018.09.017。Epub 2018年9月27日。(文章]
FDA批准的药物产品:Viltepso (vitolarsen)注射链接]

药物在5月20日2019 41 /更新在2023年6月5日15:26