Avacopan

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Avacopan是一种口服生物可利用的补体5a受体(C5aR)拮抗剂，用于治疗严重的抗中性粒细胞胞浆(自身)抗体(ANCA)相关血管炎。

品牌名称

Tavneos

通用名称

Avacopan

beplay体育安全吗药物库登录号

DB15011

背景

抗中性粒细胞细胞质(自身)抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)是一种罕见的(估计发病率为每年10万例中3例)形式的“少免疫”全身性小血管炎，其典型特征是血清中ANCAs的存在。^1，2，8AAV的全谱包括肉芽肿伴多血管炎(GPA)、显微多血管炎(MPA)、嗜酸性肉芽肿伴多血管炎(EGPA)和药物性AAV。AAV可能与坏死性和新月型肾小球肾炎(NCGN)有关。^1，2尽管病理生理复杂，但过去20年的研究已经确定了替代补体途径的关键作用，特别是过敏性毒素片段C5a及其同源C5aR受体之间的相互作用。^{2，3.，4，5}Avacopan(原CCX168)是一种用于AAV的变构C5aR拮抗剂。^5，7，9

Avacopan于2021年10月8日获得FDA批准，目前由ChemoCentryx, Inc.以TAVNEOS的名称上市。⁹2022年1月19日，欧盟委员会批准avacopan联合avacopan治疗严重活动性肉芽肿性多血管炎(GPA)或显微多血管炎(MPA)的成人患者，这是anca相关血管炎的两种主要形式利妥昔单抗或环磷酰胺．¹⁰Avacopan于2022年4月20日获得加拿大卫生部批准。¹²

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

Avacopan结构(DB15011)

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重量

平均:581.656
单一同位素的:581.266540031

化学公式

C₃₃H₃₅F₄N_3.O₂

同义词

• Avacopan

外部id

• CCX168

药理学

指示

Avacopan适用于重度活性抗中性粒细胞胞浆自身抗体(ANCA)相关血管炎(肉芽肿伴多血管炎和显微多血管炎;GPA/MPA)与标准疗法(包括糖皮质激素)相结合。Avacopan并不能消除对糖皮质激素的需求。⁹

在欧洲，avacopan被批准与利妥昔单抗或环磷酰胺联合用于治疗成人严重、活动性肉芽肿性多血管炎(GPA)或显微多血管炎(MPA)。¹¹

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相关条件

• 肉芽肿合并多血管炎
• 显微多血管炎(MPA)
• 严重的抗中性粒细胞细胞质抗体阳性血管炎
• 严重、活动性肉芽肿病伴多血管炎
• 严重、活动性显微多血管炎(MPA)

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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药效学

Avacopan是一种补体5a受体(C5aR)拮抗剂，可阻断c5a诱导的中性粒细胞上C11b(整合素- M)的上调，并抑制c5a介导的中性粒细胞激活和迁移。Avacopan与超敏反应有关，包括血管性水肿和肝毒性，如肝转氨酶升高。可能是由于其对补体途径的影响，阿瓦科潘也与乙型肝炎病毒活化和严重感染有关，应酌情监测。⁹

作用机制

抗中性粒细胞细胞质(自身)抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)被认为是一种“少免疫”形式的系统性小血管炎，并伴有血清中ANCAs的存在。AAV的全谱包括肉芽肿伴多血管炎(GPA)、显微多血管炎(MPA)、嗜酸性肉芽肿伴多血管炎(EGPA)和药物性AAV。AAV可能与坏死性和新月型肾小球肾炎(NCGN)有关。在各种已知的ANCAs中，主要抗原是髓过氧化物酶(MPO)和蛋白酶3 (PR3/成髓细胞蛋白)。^1，2

引起AAV的病理生理是复杂的，尽管已经提出了一个工作模型。一个初始的触发因素，如感染，会导致幼稚T细胞分化为T细胞_H17种辅助性T细胞，诱导巨噬细胞释放促炎细胞因子(如TNF-α和IL-1β)，激发中性粒细胞。同时，过敏性毒素C5a是通过激活替代补体途径产生的，该途径也通过与C5a受体(C5aR;CD88)。引物中性粒细胞发生生理变化，包括上调其表面的ANCA抗原的显示。循环的ANCAs与中性粒细胞表面显示的ANCA抗原结合;同时，这些ANCAs的Fc区域被其他中性粒细胞上的Fcγ受体识别，导致中性粒细胞过度激活。激活的中性粒细胞形成NETs(中性粒细胞细胞外陷阱)，引起组织损伤和血管炎。NETs中的MPO/PR3通过树突状细胞-和CD4诱导进一步产生ANCA⁺T细胞介导的B细胞活化，进一步加剧了病情。^1，2

由于AAV病变中缺乏过多的补体或免疫球蛋白沉积，最初没有考虑补体在AAV中的作用。^2，3.然而，广泛的分子研究证实了替代补体途径在AAV发病机制中的重要作用，通过C3和C5起作用。^{2，3.，4，5}C5a片段由C5裂解产生，可与中性粒细胞表面的C5aR和C5a样受体(C5L2)结合;C5aR结合与AAV相关，而C5L2结合具有保护作用。^4，5由于替代补体途径在没有特定蛋白质下调的情况下是自我维持的，它可能是AAV的重要驱动因素。此外，被C5a激活的中性粒细胞释放活性氧、裂解素和其他分子，刺激补体通路，导致更多C5a的产生，形成恶性循环。^1，2

Avacopan (CCX168)是一种特异性C5aR受体变构拮抗剂，可抑制c5a介导的中性粒细胞活化在体外而且在活的有机体内．^5，6，7通过抑制C5a/C5aR轴，avacopan应该对膜攻击复合物(包括C5b)的形成有最小的影响，因此对治疗患者的先天性免疫反应几乎没有影响。^2，3.

目标	行动	生物
一个C5a过敏性毒素趋化受体1	拮抗剂	人类

吸收

在AAV患者中，每天两次服用30毫克阿瓦科潘，阿瓦科潘有C_马克斯为349±169 ng/mL和AUC_0-12hr3466±1921 ng*h/mL。在这种给药方案中，稳态血浆浓度在13周时达到，累积量约为4倍。与高脂肪膳食一起服用30 mg可增加C_马克斯AUC降低了72%，延缓了T的发生_马克斯缩短了四个小时(原来是两个小时)。⁹

配送量

Avacopan的表观分布体积为345 L。⁹

蛋白结合

Avacopan及其M1代谢物与血浆蛋白结合的比例超过99.9%。⁹

新陈代谢

Avacopan主要由CYP3A4代谢。主要的循环M1代谢物是avacopan的单羟基化形式，占药物血浆水平的12%，作为C5aR拮抗剂，具有与avacopan本身相似的功效。⁹

淘汰路线

Avacopan主要通过粪便排出，少量存在于尿液中。口服放射标记药物后，约77%(7%为不变的阿瓦科潘)在粪便中回收，10%(<0.1%不变)在尿液中回收。⁹

半衰期

健康受试者在食物中给予单次30 mg剂量的avacopan, avacopan及其M1代谢物的平均消除半衰期分别为97.6和55.6小时。⁹

间隙

Avacopan估计总表观清除率(CL/F)为16.3 L/h。⁹

的不利影响

改进决策支持和研究结果

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

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毒性

动物研究未显示avacopan有任何诱变潜力，且剂量高达1000mg /kg/d时不损害生育能力。根据艾姆斯试验，Avacopan不具有诱变性。⁹

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abametapir	阿瓦科潘与阿美他韦合用可提高血清浓度。
Abemaciclib	与Avacopan联用可降低阿贝昔利的代谢。
Acalabrutinib	阿卡拉布替尼与Avacopan联用可降低代谢。
苊香豆醇	与Avacopan联用可降低Acenocoumarol的代谢。
阿苯达唑	阿苯达唑与阿瓦可泮联用可降低代谢。
Alectinib	与Avacopan合用可降低艾乐替尼的代谢。
Alpelisib	与Avacopan联用可降低Alpelisib的代谢。
氨茶碱	与Avacopan联用可降低氨茶碱的代谢。
胺碘酮	Avacopan与胺碘酮联用可降低代谢。
Amprenavir	Avacopan与Amprenavir联用可降低代谢。

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Tavneos	胶囊	10毫克	口服	维福费森尤斯医疗肾脏制药法国	2023-02-08	不适用
Tavneos	胶囊	10毫克	口服	维福费森尤斯医疗肾脏制药有限公司	2022-11-04	不适用
Tavneos	胶囊	10毫克	口服	维福费森尤斯医疗肾脏制药法国	2022-05-04	不适用
Tavneos	胶囊	10毫克/ 1	口服	ChemoCentryx公司。	2021-10-18	不适用
Tavneos	胶囊	10毫克	口服	维福费森尤斯医疗肾脏制药法国	2022-05-04	不适用

类别

药物类别

• 胺
• 补体5a受体拮抗剂
• 细胞色素P-450 CYP1A2诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP1A2诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450酶诱导剂
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素P-450底物
• 22基板
• 哌啶

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于被称为1-苯甲酰哌啶的一类有机化合物。这些化合物含有一个哌啶环在1位被苯甲酰取代。

王国

有机化合物

超类

苯环型的

类

苯和取代衍生物

子课

苯甲酰衍生物

直接父

1-benzoylpiperidines

选择父母

N-benzoylpiperidines/Phenylpiperidines/2-卤代苯甲酸及其衍生物/Trifluoromethylbenzenes/o-Toluamides/苯胺/苯甲酰胺/Piperidinecarboxamides/苯胺和取代苯胺/N-arylamides /Phenylalkylamines/氟苯/二次alkylarylamines/芳基氟化物/Vinylogous卤化物/叔羧酸酰胺/仲羧酸酰胺/叔胺/氨基酸及其衍生物/Azacyclic化合物/烷基氰化物/碳氢化合物的衍生品/羰基化合物/Organofluorides/有机氧化物

再展示15个

基

1-benzoylpiperidine/2-卤代苯甲酸或衍生物/3-piperidinecarboxamide/氟烷基/卤代烷/胺/氨基酸或衍生物/苯胺/苯胺或取代苯胺/芳香族杂单环化合物 /芳基氟化/芳基卤化物/Azacycle/苯甲酰胺/苯甲酸或其衍生物/羰基/甲酰胺组/羧酸的衍生物/氟苯/Halobenzene/卤代苯甲酸或衍生物/碳氢化合物的衍生物/N-acyl-piperidine/N-arylamide/N-benzoylpiperidine/O-toluamide/有机氮化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organofluoride/有机卤素的化合物/Organoheterocyclic化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Phenylalkylamine/Phenylpiperidine/哌啶/Piperidinecarboxamide/次生脂肪族/芳香胺/仲胺/仲羧酸酰胺/叔胺/叔羧酸酰胺/甲苯酰胺/甲苯/Trifluoromethylbenzene/Vinylogous卤

显示37

分子框架

芳香族杂单环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

O880NM097T

化学文摘号

1346623-17-3

InChI关键

PUKBOVABABRILL-YZNIXAGQSA-N

InChI

InChI = 1 s / C33H35F4N3O2 / c1-20-12-15-25(19-27(20) 33(35、36)37)39-31 (41)26-10-6-18-40 (32 (42)29-21 (2)7-5-11-28 (29)34)30 (26)22-13-16-24 (17-14-22)22-13-16-24 / h5, 7日,17岁,19日,23日,26日,30日,38 H, 3 - 4, 6, 8 - 10, 18个h2, 1-2H3, (H, 39岁,41)/ t26 - 30 - / mo / s1

国际命名

(2 r, 3 s) 2 - [4 - (cyclopentylamino)苯基]1 - (2-fluoro-6-methylbenzoyl) - n - [4-methyl-3 - (trifluoromethyl)苯基]piperidine-3-carboxamide

微笑

CC1 = CC = C (NC (= O) [C@H] 2 cccn ([C@H] 2 C2 = CC = C (NC3CCCC3) C = C2) C (= O) C2 = C (F) C = CC = C2C) C = C1C F (F) (F)

参考文献

合成参考

Christopher Lange, Viengkham Malathong, Venkat Reddy Mali, Jeffrey McMahon, Darren J. McMurtrie, Sreenivas Punna, Howard S. Roth, Rajinder Singh, Yu Wang, Ju Yang, Penglie Zhang，“免疫调节剂化合物”。美国专利US10919852B2, 2019年5月9日发布。

一般引用

1. Nakazawa D, Masuda S, Tomaru U, Ishizu A: anca相关血管炎的发病机制和治疗干预。风湿醇。2019 Feb;15(2):91-101。doi: 10.1038 / s41584 - 018 - 0145 - y。［文章]
2. Brilland B, Garnier AS, Chevailler A, Jeannin P, Subra JF, Augusto JF: anca相关血管炎的补体替代途径:从实验到临床的20年。Autoimmun rev 2020年1月;19(1):102424。doi: 10.1016 / j.autrev.2019.102424。Epub 2019 11月15日。［文章]
3. 肖海燕，李志刚，李志刚，李志刚:抗中性粒细胞自身抗体介导的补体通路在疾病发病机制中的作用。中华病理学杂志。2007年1月;170(1):52-64。doi: 10.2353 / ajpath.2007.060573。［文章]
4. Schreiber A, Xiao H, Jennette JC, Schneider W, Luft FC, Kettritz R: C5a受体介导中性粒细胞激活和anca诱导的肾小球肾炎。中国生物医学杂志。2009年2月;20(2):289-98。doi: 10.1681 / ASN.2008050497。Epub 2008 12月10日。［文章]
5. Xiao H, Dairaghi DJ, Powers JP, Ertl LS, Baumgart T, Wang Y, Seitz LC, Penfold ME, Gan L, Hu P, Lu B, Gerard NP, Gerard C, Schall TJ, Jaen JC, Falk RJ, Jennette JC: C5a受体(CD88)阻断对MPO-ANCA GN的保护。中国生物医学杂志，2014年2月;25(2):225-31。doi: 10.1681 / ASN.2013020143。Epub 2013年10月31日。［文章]
6. Bekker P, Dairaghi D, Seitz L, Leleti M, Wang Y, Ertl L, Baumgart T, Shugarts S, Lohr L, Dang T, Miao S, Zeng Y, Fan P, Zhang P, Johnson D, Powers J, Jaen J, Charo I, Schall TJ:基于临床前评价和随机一期临床研究的补体5a受体抑制剂CCX168的药理学和药代动力学特性。公共科学图书馆，2016年10月21日;11(10):e0164646。doi: 10.1371 / journal.pone.0164646。eCollection 2016。［文章]
7. 刘红，张春梅，张春梅，张春梅，张春梅，张春梅，张春梅，王玲。C5a受体拮抗剂的矫形和变构作用。分子生物学杂志，2018年6月;25(6):472-481。doi: 10.1038 / s41594 - 018 - 0067 - z。Epub 2018 6月4日。［文章]
8. ANCA血管炎中的补体抑制。2019年11月15日(6):409-412。doi: 10.1016 / j.nephro.2019.04.001。Epub 2019 10月17日。［文章]
9. FDA批准药品:TAVNEOS (avacopan)口服胶囊[链接]
10. ChemoCentryx宣布欧盟批准TAVNEOS®(avacopan)用于治疗anca相关血管炎[链接]
11. 产品特点概述:Tavneos (avacopan)口服胶囊[链接]
12. Cision美通社:大冢加拿大制药公司宣布加拿大卫生部批准TAVNEOS®(avacopan)治疗anca相关血管炎[链接]

外部链接

ChemSpider

52083514

RxNav

2572100

ChEMBL

CHEMBL3989871

PDBe配体

工艺流程图

维基百科

Avacopan

PDB项

6 c1r

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	完成	治疗	anca相关血管炎	1
2	完成	治疗	痤疮Inversa/化脓性汗腺炎(HS)	1
2	完成	治疗	anca相关血管炎	1
2	完成	治疗	补体3肾小球病(C3G)	1
2	完成	治疗	免疫球蛋白A肾病	1
2	完成	治疗	血管炎	1
2	终止	治疗	非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
胶囊	口服	10毫克
胶囊	口服	10毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8906938	没有	2014-12-09	2029-12-21
US8445515	没有	2013-05-21	2031-02-03

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.000219毫克/毫升	ALOGPS
logP	6.82	ALOGPS
logP	7.59	Chemaxon
日志	-6.4	ALOGPS
pKa(最强酸性)	14.05	Chemaxon
pKa(最强基础)	4.98	Chemaxon
生理上的电荷	0	Chemaxon
氢受体计数	3.	Chemaxon
氢供体数量	2	Chemaxon
极表面积	61.442	Chemaxon
可旋转键数	7	Chemaxon
折射性	158.6米3.·摩尔－1	Chemaxon
极化率	58.263.	Chemaxon
环数	5	Chemaxon
生物利用度	0	Chemaxon
五原则	没有	Chemaxon
Ghose用过滤器	没有	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	是的	Chemaxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型

使用我们的结构化和基于证据的数据集开启新
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细节 1.C5a过敏性毒素趋化受体1

种类

蛋白质

生物

人类

药理作用

是的

行动

拮抗剂

通用函数

趋化和炎症肽过敏性毒素C5a受体(PubMed:1847994, PubMed:8182049, PubMed:7622471, PubMed:9553099, PubMed:10636859, PubMed:15153520, PubMed:29300009)。配体与受体上至少两个位点相互作用:细胞外n端高亲和力位点和跨膜区域激活下游信号事件的第二个位点(PubMed:8182049, PubMed:7622471, PubMed:9553099)。受体激活刺激趋化、颗粒酶释放、细胞内钙释放和超氧阴离子产生(PubMed:10636859, PubMed:15153520)。

特定的功能

补体组分c5a结合

基因名字

C5AR1

Uniprot ID

P21730

Uniprot名字

C5a过敏性毒素趋化受体1

分子量

39335.065哒

参考文献

1. Xiao H, Dairaghi DJ, Powers JP, Ertl LS, Baumgart T, Wang Y, Seitz LC, Penfold ME, Gan L, Hu P, Lu B, Gerard NP, Gerard C, Schall TJ, Jaen JC, Falk RJ, Jennette JC: C5a受体(CD88)阻断对MPO-ANCA GN的保护。中国生物医学杂志，2014年2月;25(2):225-31。doi: 10.1681 / ASN.2013020143。Epub 2013年10月31日。［文章]
2. Bekker P, Dairaghi D, Seitz L, Leleti M, Wang Y, Ertl L, Baumgart T, Shugarts S, Lohr L, Dang T, Miao S, Zeng Y, Fan P, Zhang P, Johnson D, Powers J, Jaen J, Charo I, Schall TJ:基于临床前评价和随机一期临床研究的补体5a受体抑制剂CCX168的药理学和药代动力学特性。公共科学图书馆，2016年10月21日;11(10):e0164646。doi: 10.1371 / journal.pone.0164646。eCollection 2016。［文章]
3. 刘红，张春梅，张春梅，张春梅，张春梅，张春梅，张春梅，王玲。C5a受体拮抗剂的矫形和变构作用。分子生物学杂志，2018年6月;25(6):472-481。doi: 10.1038 / s41594 - 018 - 0067 - z。Epub 2018 6月4日。［文章]
4. FDA批准药品:TAVNEOS (avacopan)口服胶囊[链接]

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创建于2019年5月20日14:42 /更新于2022年5月1日11:44