Tepotinib

识别

总结

Tepotinib是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，靶向MET，用于治疗出现MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌患者。

品牌名称

Tepmetko

通用名称

Tepotinib

beplay体育安全吗药物库登录号

DB15133

背景

Tepotinib是一种MET酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗多种MET过表达实体瘤。⁶它最初是由EMD Serono和德克萨斯大学安德森癌症中心于2009年合作开发的，此后一直被用于治疗成神经细胞瘤，⁵胃癌症,²非小细胞肺癌和肝细胞癌。⁶MET是治疗某些实体肿瘤的理想靶点，因为它似乎在其过表达和/或突变的肿瘤的生长和增殖中发挥着直接和间接的关键作用。

Tepotinib于2020年3月在日本首次获批用于非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗见过该药物随后于2021年2月获得美国FDA加速批准，以品牌名Tepmetko，用于转移性NSCLC和成人患者的治疗见过外显子14跳变。^7，9这是首个口服met靶向酪氨酸激酶抑制剂，允许每天一次给药，⁹这一优势可能有助于减轻与化疗方案相关的药物负担。2022年2月，tepotinib被批准在欧洲使用。¹⁰

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

下载

摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

Tepotinib结构(DB15133)

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重量

平均:492.583
单一同位素的:492.227374166

化学公式

C₂₉H₂₈N₆O₂

同义词

• Tepotinib

外部id

• EMD 1214063
• emd - 1214063
• EMD1214063
• msc - 2156119
• msc - 2156119 j
• MSC2156119
• 他9934年

药理学

指示

Tepotinib适用于转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者间充质-上皮转移(见过)外显子14跳变。⁷

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

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使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。

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相关条件

• 转移性非小细胞肺癌

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Tepotinib是一种高选择性的MET激酶活性抑制剂，具有平均IC₅₀大约1.7 nmol/L。⁶它的作用时间适中，需要每天服用一次。⁷

替替尼与间质性肺疾病(ILD)/肺炎的发展有关，有时可能是致命的。⁷应密切监测患者是否出现新的或恶化的呼吸道症状(如呼吸困难、咳嗽)，如果怀疑有ILD/肺炎，应立即停用替替尼治疗。如果没有其他潜在的导致ILD/肺炎的原因，tepotinib的治疗应无限期暂停。⁷

作用机制

间充质上皮过渡因子(MET)是一种受体酪氨酸激酶，在多种肿瘤类型中发现过表达和/或突变，因此使其成为治疗的理想靶点。MET在肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和动员中起着至关重要的作用，MET激活异常被认为有助于发展更具侵袭性的癌症，预后较差。²

Tepotinib是一种针对MET的激酶抑制剂，包括具有外显子14跳跃的变体-它抑制MET磷酸化和后续的下游信号通路，以抑制肿瘤细胞增殖，锚定依赖性生长和MET依赖性肿瘤细胞的迁移。⁷Tepotinib还被观察到在c- met扩增胃癌细胞中下调上皮-间充质转化(EMT)促进基因(如MMP7、COX-2、WNT1、MUC5B和c-MYC)的表达，上调上皮-间充质转化抑制基因(如MUC5AC、MUC6、GSK3β和E-cadherin)的表达。²这表明tepotinib的肿瘤抑制活性至少在一定程度上是由c- met诱导的EMT的负调控所驱动的。它也被证明在临床相关浓度下抑制褪黑素1B和nischarin，尽管这种活性与tepotinib的作用机制的相关性尚不清楚。⁷

目标	行动	生物
一个肝细胞生长因子受体	抑制剂	人类
UNischarin	抑制剂	人类
U褪黑素受体1B型	抑制剂	人类

吸收

口服替尼的绝对生物利用度约为72%。^7，3.在推荐剂量450毫克，每天一次，中位数T_马克斯是8小时，平均稳态C_马克斯和AUC_0-24h分别为1291 ng/mL和27438 ng·h/mL。⁷

同时服用高脂肪，高热量的食物会增加AUC和C_马克斯是替替尼的1.6倍和2倍。⁷

配送量

平均表观分布体积为1038l。⁷

蛋白结合

Tepotinib在血浆中约98%与蛋白质结合，⁷主要是血清白蛋白和-1-酸性糖蛋白。^3.在临床相关暴露时，血浆蛋白结合与药物浓度无关。⁷

新陈代谢

Tepotinib主要由CYP3A4和CYP2C8代谢，⁷其中有一些未指明的UGT酶的明显贡献。^3.代谢物M506是主要的循环代谢物，约占血浆中观察到的药物物质的40.4%，⁷而在血浆中观察到M668葡萄糖醛酸代谢物的量要低得多(口服剂量的~4%)。^3.替替尼给药后共检出10种I期和II期代谢物，其中大部分随粪便排出。^3.

悬停在以下产品上查看反应伙伴

• Tepotinib
  • Tepotinib M506代谢物
  • Tepotinib M478代谢物
  • Tepotinib M508代谢物

淘汰路线

口服给药后，约85%的给药剂量随粪便排出，其余随尿液排出。⁷不变的母体药物约占粪便排泄剂量的一半，^7，3.其余包括去甲基化的M478代谢物、葡萄糖醛酸代谢物、外消旋的M506代谢物和一些少量的氧化代谢物。^3.不变的母体药物也约占尿液排泄剂量的一半，其余包括葡萄糖醛酸代谢物和一对n -氧化物非对映体代谢物。^3.

半衰期

口服后，替替尼的半衰期约为32小时。⁷

间隙

替波替尼的表观清除率为23.8 L/h。⁷

的不利影响

改进决策支持和研究结果

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

了解更多

利用我们结构化的不良反应数据改善决策支持和研究结果。

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毒性

没有关于替替尼过量的数据。过量的症状可能与替替尼的不良反应相一致，因此可能包括显著的胃肠道症状、肌肉骨骼疼痛和实验室异常。⁷过量用药的治疗应包括对症和支持措施。在过量的情况下，透析不太可能是有益的，因为高水平的血浆蛋白结合显示由tepotinib。

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abametapir	替波替尼与阿巴美他韦合用可提高血清浓度。
Abemaciclib	阿贝马昔利与替波替尼合用可提高血清浓度。
Abrocitinib	替波替尼与阿布罗替尼合用可提高血清浓度。
苊香豆醇	阿辛诺豆蔻酚与替波替尼联用可降低其代谢。
18beplay下载	对乙酰氨基酚与替波替尼合用可提高血清浓度。
Acetohexamide	与替波替尼联用可降低乙酰己酰胺的代谢。
乙酰水杨酸	与替波替尼联用可降低乙酰水杨酸的代谢。
Adagrasib	替波替尼与阿达拉西布合用可提高血清浓度。
Afatinib	替波替尼与阿法替尼合用可提高血清浓度。
别嘌呤醇	替替尼可降低别嘌呤醇排泄率，导致血清别嘌呤醇水平升高。

识别潜在的用药风险

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食物相互作用

• 随食物服用。同餐给药可改善替替尼的吸收。

产品

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Tepotinib盐酸盐	VY5YX2TQ1F	1946826-82-9	KZVOMLRKFJUTLK-UHFFFAOYSA-N

国际/其他品牌

特迈特科(EMD Serono)

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Tepmetko	平板电脑	225毫克/ 1	口服	EMD Serono公司	2021-02-03	不适用
Tepmetko	片剂，覆膜	225毫克	口服	默克欧洲公司	2022-05-11	不适用
Tepmetko	平板电脑	225毫克	口服	Emd Serono，加拿大Emd公司的一个部门	2021-10-07	不适用

类别

ATC代码

L01EX21 - Tepotinib

• L01EX -其他蛋白激酶抑制剂
• 蛋白激酶抑制剂
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• BCRP / ABCG2抑制剂
• BSEP / ABCB11抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C8底物
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂(强)
• 细胞色素P-450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(中度)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素P-450底物
• 激酶抑制剂
• MATE 1抑制剂
• MATE 2抑制剂
• 伴侣抑制剂
• 间充质上皮转化抑制剂
• OCT1抑制剂
• OCT2抑制剂
• 22抑制剂
• 22基板
• 蛋白激酶抑制剂
• 原癌基因蛋白c-met，拮抗剂和抑制剂
• 酪氨酸激酶抑制剂

分类

没有分类

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

1 ijv77ei07

化学文摘号

1100598-32-0

InChI关键

AHYMHWXQRWRBKT-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C29H28N6O2 c1-34-12-10-21(11-13-34) 20-37-26-17-31-29(32-18-26) 25-7-3-5-23(15 - 25) 19-35-28(36) 19-35-28(到三十五)19-35-28 (24)30 / h2-9, 14日至15日,17 - 18、21 h, 10号至13号,19-20H2 1 h3

国际命名

3 - {1 - [(3 - {5 - [(1-methylpiperidin-4-yl)甲氧基]pyrimidin-2-yl}苯基)甲基]6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-3-yl}苄腈

微笑

CN1CCC (COC2 = CN = C (N = C2) C2 = CC (CN3N = C (C = CC3 = O) C3 = CC (= CC = C3) c# N) = CC = C2) CC1

参考文献

一般引用

1. Abdelhameed AS, Attwa MW, Kadi AA:用LC-MS/MS鉴定Tepotinib代谢中亚胺中间体的生成:在硅和生物激活途径阐明的实用方法。2020年10月28日;25(21)。pii: molecules25215004。doi: 10.3390 / molecules25215004。［文章］
2. 孙东升，薛海杰，金波，金宝杰，金海生，臧丹丹:Tepotinib通过增加GSK3beta、E-Cadherin和Mucin 5AC和6水平抑制胃癌上皮-间充质转化和肿瘤生长。国际分子生物学杂志2020年8月21日;21(17)。pii: ijms21176027。doi: 10.3390 / ijms21176027。［文章］
3. Johne A, Scheible H, Becker A, van Lier JJ, Wolna P, Meyring M:在健康志愿者中研究高选择性口服MET抑制剂tepotinib的质量平衡和绝对生物利用度的开放标签、单中心I期试验。投资新药。2020 Oct;38(5):1507-1519。doi: 10.1007 / s10637 - 020 - 00926 - 1。Epub 2020 3月27日。［文章］
4. 吴志霞，滕庆霞，蔡春春，王建强，雷振忠，杨颖，范玉峰，张建勇，李娟，陈志生:Tepotinib逆转abcb1介导的癌细胞多药耐药。Biochem Pharmacol 2019 Aug;166:120-127。doi: 10.1016 / j.bcp.2019.05.015。Epub 2019 5月9日。［文章］
5. 张玲，张志刚，张志刚，张志刚。EMD1214063是一种新型激酶抑制剂，可用于神经母细胞瘤的治疗。投资新药。2014 Oct;32(5):815-24。doi: 10.1007 / s10637 - 014 - 0107 - 4。Epub 2014年5月16日。［文章］
6. 马卡姆A:特波替尼:首次批准。药物。2020年6月;80(8):829-833。doi: 10.1007 / s40265 - 020 - 01317 - 9。［文章］
7. FDA批准药品:口服Tepmetko (tepotinib)片[链接］
8. CaymanChem: Tepotinib MSDS [链接］
9. 美通社:FDA批准TEPMETKO®作为首个也是唯一一个每日一次口服MET抑制剂用于METex14跳跃改变的转移性NSCLC患者[链接］
10. 欧盟委员会批准TEPMETKO®(tepotinib)用于METex14跳跃改变的晚期NSCLC患者[链接］

外部链接

人体代谢组数据库

HMDB0304846

ChemSpider

28637823

BindingDB

50065457

RxNav

2477103

ChEMBL

CHEMBL3402762

锌

ZINC000043202335

PDBe配体

3 e8

维基百科

C-Met_inhibitor

PDB项

4 r1v

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
2	主动不招聘	治疗	伴有MET外显子14 (METex14)跳变或MET扩增的晚期(IIIB/IV期)非小细胞肺癌(NSCLC)	1
2	主动不招聘	治疗	非小细胞肺癌(NSCLC)	1
2	招聘	治疗	遇到放大/MET外显子14跳跃突变/实体肿瘤	1
2	终止	治疗	结直肠肿瘤	1
1	完成	其他	健康人士(HS)	5
1	完成	其他	肝损伤	1
1	完成	治疗	健康人士(HS)	3.
1	完成	治疗	实体瘤患者，对标准治疗无效或没有有效的标准治疗可用	1
1	完成	治疗	实体肿瘤	1
1	尚未招聘	治疗	脑部肿瘤	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服	225毫克
平板电脑	口服	225毫克/ 1
片剂，覆膜	口服	225毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8658643	没有	2014-02-25	2028-07-04
US8927540	没有	2015-01-06	2028-07-21
US9403799	没有	2016-08-02	2028-07-04
US8580781	没有	2013-11-12	2030-03-19
US8921357	没有	2014-12-30	2028-05-30
US9062029	没有	2015-06-23	2028-07-04
US8329692	没有	2012-12-11	2029-10-30
US9284300	没有	2016-03-15	2028-04-29

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
pKa	9.5	FDA的标签

预测性能

财产	价值	源
logP	4	Chemaxon
pKa(最强基础)	9.13	Chemaxon
生理上的电荷	1	Chemaxon
氢受体计数	7	Chemaxon
氢供体数量	0	Chemaxon
极表面积	94.712	Chemaxon
可旋转键数	7	Chemaxon
折射性	154.74米3.·摩尔－1	Chemaxon
极化率	54.73.	Chemaxon
环数	5	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	没有	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	是的	Chemaxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

不可用

创建于2019年5月20日14:52 /更新于2023年3月14日09:14