Risdiplam

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总结

Risdiplam是一种口服mRNA剪接修饰剂，用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)。

品牌名称

Evrysdi

通用名称

Risdiplam

beplay体育安全吗药物库登录号

DB15305

背景

Risdiplam是一种口服生物可利用的mRNA剪接修饰剂，用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)。⁵它通过提高治疗效率来提高全身SMN蛋白浓度SMN2基因转录。这种作用机制与其前身类似nusinersen在美国，最大的不同在于给药途径:nusinersen需要鞘内给药，一次性基因治疗也是如此onasemnogene abeparvovec而risdiplam则提供了易于口服的生物利用度。^9，4

Risdiplam于2020年8月被FDA批准用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)。^6，7它将比其他现有的SMA疗法便宜得多，⁹risdiplam似乎为无论严重程度或类型的SMA患者提供了一种新颖且相对容易获得的治疗选择。

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

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重量

平均:401.474
单一同位素的:401.196408389

化学公式

C₂₂H₂₃N₇O

同义词

• Risdiplam
• Risdiplamum

外部id

• rg - 7916
• RG7916
• ro - 7034067
• RO7034067
• 他10614年

药理学

指示

Risdiplam适用于脊髓性肌萎缩(SMA)的治疗。¹⁰

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

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相关条件

• 脊髓性肌肉萎缩(SMA)

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Risdiplam通过刺激这些患者缺乏的一种关键蛋白质的产生来帮助缓解脊髓性肌肉萎缩的症状。risdiplam的早期试验表明，在治疗12周后，SMA患者的SMN蛋白浓度增加了2倍。²

作用机制

脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种严重的进行性先天性神经肌肉疾病，由运动神经元1 (SMN1)负责制造SMN蛋白的基因。^3.SMA的临床特征包括脊髓运动神经元变性，最终导致肌肉萎缩，在某些情况下，还会导致体力丧失。¹SMN蛋白在体内普遍表达，被认为在DNA修复、细胞信号、内吞和自噬中具有不同的细胞内作用。¹一个次要的SMN基因(SMN2)也能产生SMN蛋白，但其序列中一个小的核苷酸替换导致大约85%的转录本在剪接过程中排除了外显子7 -这意味着只有~15%的SMN蛋白由SMN2功能,¹这不足以弥补造成的赤字SMN1突变。新出现的证据表明，许多细胞和组织对降低的SMN浓度具有选择性的脆弱性，使该蛋白成为治疗SMA的理想靶点。¹

Risdiplam是一种mRNA剪接修饰剂SMN2在剪接过程中增加了外显子7的包含，最终增加了功能SMN蛋白的数量SMN2．^3.它通过绑定到两个站点来实现SMN2pre-mRNA:内含子7的5'剪接位点(5'ss)和外显子7的剪接增强子2 (ESE2)。⁴

吸收

T_马克斯口服给药后约1-4小时。^3.，7在每日一次与早餐一起给药(或母乳喂养后)后，利司泮在大约7-14天内达到稳定状态。⁷在SMA患者中，利斯地普兰的药代动力学在所有研究剂量之间近似呈线性。⁷

配送量

口服给药后，利司泮能很好地分布到中枢神经系统和外周组织。¹稳态分布表观体积为6.3 L/kg。⁷

蛋白结合

Risdiplam约89%与血浆蛋白结合，主要与血清白蛋白结合。⁷

新陈代谢

利斯地泮的代谢主要由黄素单加氧酶1和3 (FMO1和FMO3)介导，CYP1A1、CYP2J2、CYP3A4和CYP3A7也有参与。⁷母药约占流通原料药的83%。⁷

一种无药理活性的代谢物M1已被确定为主要的循环代谢物-这种M1代谢物已被观察到在体外抑制MATE1和MATE2-K转运蛋白，类似于母体药物。⁷

悬停在以下产品上查看反应伙伴

• Risdiplam
  • Risdiplam M1代谢物

淘汰路线

口服18mg利地普兰后，约53%的剂量随粪便排出，28%随尿液排出。⁷不变的母体药物包括14%的粪便排泄剂量和8%的尿液排泄剂量。⁷

半衰期

利司泮在健康成人中的最终消除半衰期约为50小时。⁷

间隙

对于一个14.9公斤的病人，利司泮的表观清除率为6.3升/公斤。⁷

的不利影响

改进决策支持和研究结果

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

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利用我们结构化的不良反应数据改善决策支持和研究结果。

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毒性

关于利司泮过量的数据是不可用的。过量的症状可能与利司泮的不良反应相一致，因此可能包括明显的发热、腹泻和皮肤反应。⁷

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abemaciclib	阿贝昔利与利地普兰合用可提高血清浓度。
无环鸟苷	阿昔洛韦与利地普兰合用可提高血清浓度。
Baricitinib	巴瑞替尼与利地普兰合用可提高血清浓度。
Cefradine	头孢拉定与利地普兰合用可提高血药浓度。
头孢氨苄	头孢氨苄与利地普兰合用可提高血药浓度。
环丙沙星	环丙沙星与利地普兰合用可提高血药浓度。
Emtricitabine	恩曲他滨与利地普兰合用可提高血清浓度。
雌激素酮硫酸盐	与利地普兰合用可提高血清硫酸雌酮浓度。
氟卡尼	与利地普兰合用可提高血药浓度。
更昔洛韦	更昔洛韦与利地普兰合用可提高血药浓度。

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品牌处方产品

名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Evrysdi	粉末，用于溶液	0.75毫克/毫升	口服	罗氏注册有限公司	2021-05-07	不适用
Evrysdi	粉末，用于溶液	0.75 mg / mL	口服	霍夫曼拉罗氏	2021-05-19	不适用
Evrysdi	粉末，用于溶液	0.75毫克/ 1毫升	口服	基因泰克公司。	2020-08-07	不适用

类别

ATC代码

M09AX10 -利地泮

• M09AX -其他用于肌肉骨骼系统疾病的药物
• M09a -用于肌肉骨骼系统疾病的其他药物
• M09 -用于肌肉骨骼系统紊乱的其他药物
• M -肌肉骨骼系统

药物类别

• BCRP / ABCG2基质
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450 CYP3A7底物
• 细胞色素P-450底物
• MATE 1抑制剂
• MATE 2抑制剂
• 伴侣抑制剂
• Musculo-Skeletal系统
• 其他杂项治疗剂
• 22基板
• 外周神经系统制剂
• 生存运动神经元-2定向RNA相互作用

分类

没有分类

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

76年rs4s2et1

化学文摘号

1825352-65-5

InChI关键

ASKZRYGFUPSJPN-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C22H23N7O c1-14-9-18(26-29-11-15(2)世界(14)29)17-10-20 (30)17-10-20 (3-4-19 (28)25-17)27-8-7-23-22 (13-27)27-8-7-23-22 / h3-4, 9 - 12、23 h, 5 - 8, 13个h2, 1-2H3

国际命名

7 - {4 7-diazaspiro [2.5] octan-7-yl} 2 - {2, 8-dimethylimidazo [1, 2 b] pyridazin-6-yl} 4 h-pyrido pyrimidin-4-one (1 a)

微笑

CC1 = CN2N = C (C = C (C) C2 = N1) C1 = CC (= O) N2C = C (C = CC2 = N1) N1CCNC2 CC2 C1

参考文献

合成参考

Ratni H, Ebeling M, Baird J, Bendels S, Bylund J, Chen KS, Denk N, Feng Z, Green L, Guerard M, Jablonski P, Jacobsen B, Khwaja O, Kletzl H, Ko CP, Kustermann S, Marquet A, Metzger F, Mueller B, Naryshkin NA, Paushkin SV, Pinard E, Poirier A, Reutlinger M, Weetall M, Zeller A, Zhao X, Mueller L:一种用于治疗脊髓性肌萎缩(SMA)的运动神经元-2选择性生存基因剪接修饰剂Risdiplam的发现。中华医学化学杂志2018年8月9日;61(15):6501-6517。doi: 10.1021 / acs.jmedchem.8b00741。Epub 2018年7月25日。

一般引用

1. Ramdas S, Servais L:脊髓性肌萎缩的新治疗方法:目前可用数据的概述。《药物学》2020年2月21日(3):307-315。doi: 10.1080 / 14656566.2019.1704732。［文章］
2. Ratni H, Ebeling M, Baird J, Bendels S, Bylund J, Chen KS, Denk N, Feng Z, Green L, Guerard M, Jablonski P, Jacobsen B, Khwaja O, Kletzl H, Ko CP, Kustermann S, Marquet A, Metzger F, Mueller B, Naryshkin NA, Paushkin SV, Pinard E, Poirier A, Reutlinger M, Weetall M, Zeller A, Zhao X, Mueller L:一种用于治疗脊髓性肌萎缩(SMA)的运动神经元-2选择性生存基因剪接修饰剂Risdiplam的发现。中华医学化学杂志2018年8月9日;61(15):6501-6517。doi: 10.1021 / acs.jmedchem.8b00741。Epub 2018年7月25日。［文章］
3. Sturm S, Gunther A, Jaber B, Jordan P, Al Kotbi N, Parkar N, Cleary Y, Frances N, Bergauer T, Heinig K, Kletzl H, Marquet A, Ratni H, Poirier A, Muller L, Czech C, Khwaja O: SMN2剪接修饰剂risdiplam (RG7916, RO7034067)单次递增剂量的1期健康男性志愿者药代动力学和药动力学研究中国临床药物学杂志2019年1月;85(1):181-193。doi: 10.1111 / bcp.13786。Epub 2018 11月16日。［文章］
4. 墨西拿S, Sframeli M:脊髓性肌萎缩的新治疗方法:积极的结果和新的挑战。《临床医学杂志》2020年7月13日;9(7)。pii: jcm9072222。doi: 10.3390 / jcm9072222。［文章］
5. 生物制药:第二季度需关注5项FDA批准决定[链接］
6. 美国FDA批准Genentech公司Evrysdi (risdiplam)用于治疗成人和2个月及以上儿童脊髓性肌萎缩(SMA) [链接］
7. FDA批准药品:Evrysdi (risdiplam)粉末口服溶液[链接］
8. CaymanChem: Risdiplam MSDS [链接］
9. BiopharmaDive:首个治疗脊髓性肌萎缩的口服药物获FDA批准[链接］
10. FDA批准药品:EVRYSDI (risdiplam)粉末口服溶液(2022年5月)[链接］

外部链接

ChemSpider

67886354

RxNav

2390935

ChEMBL

CHEMBL4297528

维基百科

Risdiplam

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	尚未招聘	治疗	脊髓性肌肉萎缩(SMA)	1
4	招聘	治疗	脊髓性肌肉萎缩(SMA)	1
2	主动不招聘	治疗	脊髓性肌肉萎缩(SMA)	2
2、3	主动不招聘	治疗	脊髓性肌肉萎缩(SMA)	2
2、3	招聘	治疗	脊髓性肌肉萎缩(SMA)	1
1	完成	治疗	健康人士(HS)	2
1	完成	治疗	脊髓性肌肉萎缩(SMA)	3.
1	招聘	基础科学	脊髓性肌肉萎缩(SMA)	1
不可用	获准上市	不可用	脊髓性肌肉萎缩(SMA)	1
不可用	招聘	不可用	脊髓性肌肉萎缩(SMA)	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
粉末，用于溶液	口服	0.75毫克/毫升
粉末，用于溶液	口服	0.75 mg / mL
粉末，用于溶液	口服	0.75毫克/ 1毫升
粉	口服	0.75毫克/毫升
粉末，用于溶液	肠内;口服	60毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US9969754	没有	2018-05-15	2035-05-11
US9586955	没有	2017-03-07	2033-02-08

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0958毫克/毫升	ALOGPS
logP	1.22	ALOGPS
logP	1.18	Chemaxon
日志	-3.6	ALOGPS
pKa(最强基础)	8.7	Chemaxon
生理上的电荷	1	Chemaxon
氢受体计数	6	Chemaxon
氢供体数量	1	Chemaxon
极表面积	78.132	Chemaxon
可旋转键数	2	Chemaxon
折射性	127.06米3.·摩尔－1	Chemaxon
极化率	45.123.	Chemaxon
环数	6	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	是的	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	没有	Chemaxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

不可用

创建于2019年5月20日15:10 /更新于2022年12月31日08:42