Adagrasib

识别

总结

Adagrasib是一种KRAS抑制剂，适用于局部晚期或转移性KRAS g12c突变的非小细胞肺癌患者，患者之前至少接受过一次全身治疗。

品牌名称

Krazati

通用名称

Adagrasib

beplay体育安全吗药物库登录号

DB15568

背景

Adagrasib (MRTX849)是Mirati Therapeutics公司开发的一种口服小分子KRAS抑制剂。KRAS突变在癌症中非常常见，约占所有RAS家族突变的85%。⁵然而，由于KRAS抑制剂对三磷酸鸟苷(GTP)和二磷酸鸟苷(GDP)的高亲和力，以及缺乏明确的结合袋，其开发一直具有挑战性。¹Adagrasib针对KRAS^G12C，最常见的KRAS突变之一，在半胱氨酸12残基上，抑制KRAS依赖的信号传导。²在一项包括KRAS患者的I/IB期临床研究中^G12C-突变晚期实体瘤(NCT03785249)中，adagrasib表现出抗肿瘤活性。同一研究的第二阶段表明KRAS患者^G12C-突变的非小细胞肺癌(NSCLC)中，adagrasib是有效的，没有新的安全信号。^2，3.，6

2022年2月，FDA接受了adagrasib的新药申请(NDA)，用于治疗先前治疗过的KRAS患者^G12C阳性的非小细胞肺癌。⁷2022年12月，FDA加速批准adagrasib治疗KRAS^G12C-突变的局部晚期或转移性NSCLC，既往至少接受过一次全身治疗。^8，9Adagrasib连接sotorasib作为另一个KRAS^G12CFDA批准的抑制剂⁴

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

下载

摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

Adagrasib的结构(DB15568)

×

关闭

重量

平均:604.13
单一同位素的:603.2524793

化学公式

C₃₂H₃₅ClFN₇O₂

同义词

• ((2s)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((2s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶(3,4-d)嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯基)哌嗪-2-基)乙腈
• 2-哌嗪乙腈，4-(7-(8-氯-1-萘基)-5,6,7,8-四氢-2-((2s)-1-甲基-2-吡咯烷基)甲氧基)吡啶(3,4-d)嘧啶-4-基)-1-(2-氟-1-氧-2-丙烯-1-基)-，(2s)-
• KRAS G12C抑制剂MRTX849

外部id

• mrtx - 849
• MRTX849

药理学

指示

Adagrasib适用于KRAS g12c突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗，由fda批准的测试确定，既往至少接受过一次全身治疗。⁸

该适应症根据客观缓解率(ORR)和反应持续时间(DOR)进行加速审批。该适应症的继续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。⁸

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。

看看

相关条件

• 局部晚期非小细胞肺癌
• 转移性非小细胞肺癌

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

了解更多

避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

了解更多

药效学

阿达拉西布的暴露-反应关系和药效学反应时间过程尚未阐明。使用adagrasib可导致QTc间期延长。QTc的增加与浓度有关。在每天两次给予600mg阿达拉西布的患者中，在平均稳定状态最大浓度时，平均QTcF从基线(ΔQTcF)的变化为18 ms。⁸使用阿达拉西布还可导致严重的胃肠道不良反应、肝毒性和间质性肺疾病/肺炎。⁸

作用机制

在正常细胞中，KRAS通过与三磷酸鸟苷(GTP)结合而被激活，这促进了MAP激酶通路的激活和细胞内信号转导。当GTP被水解为鸟苷二磷酸(GDP)时，KRAS被灭活。这种机制是一种调节细胞生长的“开”/“关”系统。在KRAS中Gly12被半胱氨酸取代(KRAS^G12C)破坏GTP水解，并保持KRAS的活性形式。因此，这种突变的存在导致细胞不受控制的增殖和生长，以及恶性转化。¹阿达拉西布是KRAS的共价抑制剂^G12C不可逆和选择性地结合和锁定KRAS^G12C在其不活跃的，鸟苷二磷酸结合状态。²因此，在KRAS癌症中使用adagrasib可以抑制肿瘤细胞的生长和活力^G12C具有最小脱靶活性的突变。⁸

目标	行动	生物
一个GTPase喀斯特	抑制剂	人类

吸收

AUC和C_马克斯在400mg至600mg之间以剂量成比例的方式增加(0.67至1倍批准的推荐剂量)。在推荐剂量下，阿达拉西布在8天内达到稳定状态，累积量为6倍。T_马克斯大约需要6个小时。高脂肪和高热量膳食(900-1000卡路里，50%来自脂肪)对阿达拉西布的药代动力学没有临床显著影响。⁸阿达拉西具有较高的口服生物利用度，并能穿透中枢神经系统。⁵

配送量

阿达拉西布的表观分布体积为942 L。⁸

蛋白结合

在体外adagrasib的人血浆蛋白结合率为98%。⁸

新陈代谢

单次给药后，阿达拉西布主要由CYP3A4代谢。然而，由于多次给药后，阿达拉西布抑制CYP3A4，其他酶如CYP2C8、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9和CYP2D6有助于其稳态代谢。⁸

淘汰路线

阿达拉西可通过粪便和尿液排出。在给予单剂量放射性标记阿达拉西布的患者中，75%的剂量在粪便中回收(14%不变)，而4.5%的剂量在尿液中回收(2%不变)。⁸

半衰期

阿达拉西布的终末消除半衰期为23小时。⁸

间隙

Adagrasib的口服清除率(CL/F)为37 L/h。⁸

的不利影响

改进决策支持和研究结果

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

了解更多

利用我们结构化的不良反应数据改善决策支持和研究结果。

了解更多

毒性

关于阿达拉西布的毒性信息尚不清楚。服用过量的患者发生严重不良反应的风险增加，如肝毒性、胃肠道不良反应和QTc间隔延长。⁸建议采取对症支持措施。

阿达拉西布的致癌性尚未得到评估。在一个在体外细菌反向突变(Ames)试验，阿达拉西布无致突变性。一个在体外染色体畸变试验和一种在活的有机体内大鼠微核试验显示其无遗传毒性。目前还没有研究评估阿达拉西布对生育能力的影响。大鼠口服阿达拉西布13周后，如果剂量高于150 mg/kg(约为基于AUC的推荐剂量的人类暴露剂量的2倍)，会引起磷脂沉积症。磷脂沉着症的存在导致多器官空泡增多。⁸

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abametapir	阿达拉西布与阿巴美他韦合用可提高血清浓度。
Abemaciclib	阿贝昔利与阿达拉西布合用可提高血清浓度。
Abrocitinib	阿曲替尼与阿达拉西布联用可降低代谢。
Acalabrutinib	阿卡拉布替尼与阿达拉西布联用可降低代谢。
醋丁洛尔	乙酰丁醇与阿达拉西布联用可降低代谢。
苊香豆醇	Acenocoumarol联合阿达拉西布可提高血清浓度。
18beplay下载	对乙酰氨基酚与阿达拉西布联用可降低其代谢。
Acetohexamide	与阿达拉西布联用可降低乙酰己酰胺的代谢。
乙酰水杨酸	联合阿达拉西布可降低乙酰水杨酸代谢。
Afatinib	阿法替尼与阿达拉西布合用可提高血清浓度。

识别潜在的用药风险

轻松比较多达40种药物与我们的药物相互作用检查。

获取严重性等级、描述和管理建议。

了解更多

食物相互作用

• 带或不带食物服用。高脂肪和高热量膳食对阿达拉西布药代动力学没有临床显著影响。

产品

来自全球10多个地区的药品信息

我们的数据集提供批准的产品信息，包括:
剂量，形式，标签，给药途径和上市期限。

现在访问

获取全球10多个地区的药品信息。

现在访问

国际/其他品牌

克拉扎蒂(Mirati Therapeutics)

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Krazati	平板电脑,涂	200毫克/ 1	口服	Mirati Therapeutics公司	2022-12-12	不适用

类别

药物类别

• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤药物，免疫学
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• 细胞色素P-450 CYP1A2底物
• 细胞色素P-450 CYP2B6底物
• 细胞色素P-450 CYP2C8底物
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C9底物
• 细胞色素P-450 CYP2D6抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2D6抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2D6底物
• 细胞色素P-450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素P-450底物
• 免疫检查点抑制剂
• 腈
• 22抑制剂
• QTc延长剂
• RAS GTPase抑制剂

分类

没有分类

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

8 eoo6hqf8y

化学文摘号

2326521-71-3

InChI关键

PEMUGDMSUDYLHU-ZEQRLZLVSA-N

InChI

InChI = 1 s / C32H35ClFN7O2 c1-21 (34) 31 (42) 41-17-16-40 (18 - 23 (41) 11-13-35) 30-25-12-15-39 (28-10-4-7-22-6-3-9-26 (33) 29 (22) 28) 19-27 (25) 36-32 (37-30) 43-20-24-8-5-14-38 (24) 2 / h3-4, 6 - 7, 9 - 10, 23-24H, 1、5、8、11 - 12,14-20H2, 2 h3 / t23、24 / mo / s1

国际命名

2 - [(2 s) 4 - [7 - (8-chloronaphthalen-1-yl) 2 - {((2 s) 1-methylpyrrolidin-2-yl)甲氧基}5 h, 6 h, 7 h, 8 h-pyrido [3,4 - d] pyrimidin-4-yl] 1 - (2-fluoroprop-2-enoyl) piperazin-2-yl]乙腈

微笑

[H] [C@@] 1 (COC2 = NC3 = C (CCN (C3) C3 = CC = CC4 = C3C (Cl) = CC = C4) C (= N2) N2CCN (C C = O) (F) = C) [C@@] ([H]) (CC # N) C2) CCCN1C

参考文献

合成参考

Fell, Jay B等人，“用于治疗癌症的共价KRASG12C抑制剂MRTX849的临床开发候选物的鉴定。”药物化学vol. 63,13(2020): 6679-6693。doi: 10.1021 / acs.jmedchem.9b02052

一般引用

1. Christensen JG, Hallin J, Engstrom LD, Hargis L, Calinisan A, Aranda R, Briere DM, Sudhakar N, Bowcut V, Baer BR, Ballard JA, Burkard MR, Fell JB, Fischer JP, Vigers GP, Xue JY, Gatto S, ferndez - banet J, Pavlicek A, Velastegui K, Chao RC, Barton J, Pierobon M, Baldelli E, Patricoin EF, Cassidy DP, Marx MA, Rybkin II, Johnson ML, Ou SI, Lito P, Papadopoulos KP, Janne PA, Olson P:KRASG12C抑制剂MRTX849为小鼠模型和患者中KRAS突变癌症的治疗易感性提供了见解。癌症发现2019年10月28日。pii: 2159 - 8290. - cd - 19 - 1167。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - 19 - 1167。［文章］
2. Ou SI, Janne PA, Leal TA, Rybkin II, Sabari JK, Barve MA, Bazhenova L, Johnson ML, Velastegui KL, Cilliers C, Christensen JG, Yan X, Chao RC, Papadopoulos KP: adagasib (MRTX849)在晚期KRAS(G12C)实体瘤(KRYSTAL-1)患者中的首次人类I/IB期剂量发现研究。中华临床肿瘤学杂志，2022年8月10日;40(23):2530-2538。doi: 10.1200 / JCO.21.02752。Epub 2022 2月15日。［文章］
3. Janne PA, Riely GJ, Gadgeel SM, Heist RS, Ou SI, Pacheco JM, Johnson ML, Sabari JK, Leventakos K, Yau E, Bazhenova L, Negrao MV, Pennell NA, Zhang J, Anderes K, Der-Torossian H, Kheoh T, Velastegui K, Yan X, Christensen JG, Chao RC, Spira AI: Adagrasib在KRAS(G12C)突变非小细胞肺癌中的应用中华外科杂志。2022 7月14日;387(2):120-131。doi: 10.1056 / NEJMoa2204619。Epub 2022 6月3日。［文章］
4. Romero D:两种新药剂针对KRAS G12C。中华儿科杂志，2020年1月;17(1):6。doi: 10.1038 / s41571 - 019 - 0304 - 3。［文章］
5. Brazel D, Arter Z, Nagasaka M:非小细胞肺癌KRAS突变的长期靶向治疗:阿达拉西布的关注。肺癌(Auckl)2022年11月10日13:75-80。doi: 10.2147 / LCTT.S383662。eCollection 2022。［文章］
6. 田红，杨忠，何俊:Adagrasib在KRAS(G12C)突变NSCLC中的里程碑。MedComm(2020)。2022年11月25日;3(4):e190。doi: 10.1002 / mco2.190。收藏2022年12月[文章］
7. 癌症网络:FDA接受Adagrasib用于KRAS G12C+ NSCLC的新药申请[链接］
8. FDA批准药品:KRAZATI (adagrasib)口服片剂[链接］
9. 美通社:Mirati Therapeutics宣布美国FDA加速批准KRAZATI (adagrasib)作为KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的靶向治疗方案[链接］

外部链接

ChemSpider

81409342

BindingDB

50539763

RxNav

2625882

ChEMBL

CHEMBL4594350

维基百科

Adagrasib

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	招聘	治疗	晚期结直肠癌/转移性结直肠癌	1
2	尚未招聘	治疗	喀斯特P.G12C/IV期非小细胞肺癌(NSCLC)	1
2	尚未招聘	治疗	可切除的非小细胞肺癌	1
2	招聘	治疗	晚期非小细胞肺癌(NSCLC)/转移性肺癌	1
2、3	招聘	治疗	晚期非小细胞肺癌(NSCLC)/转移性非小细胞肺癌	1
1	主动不招聘	治疗	晚期或转移性实体瘤	1
1	主动不招聘	治疗	晚期实体瘤	1
1	完成	治疗	晚期恶性肿瘤/结肠癌/肺恶性肿瘤/恶性肿瘤疾病/转移性癌	1
1	尚未招聘	治疗	结肠癌/结肠直肠癌	1
1	尚未招聘	治疗	胰腺转移癌	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑,涂	口服	200毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US10689377	没有	2017-05-17	2037-05-17

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
熔点(°C)	从> 262 mg/mL到< 0.010 mg/mL	FDA的标签

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0115毫克/毫升	ALOGPS
logP	5.16	ALOGPS
logP	4．9	Chemaxon
日志	-4.7	ALOGPS
pKa(最强基础)	8.46	Chemaxon
生理上的电荷	1	Chemaxon
氢受体计数	8	Chemaxon
氢供体数量	0	Chemaxon
极表面积	88.832	Chemaxon
可旋转键数	7	Chemaxon
折射性	166.79米3.·摩尔－1	Chemaxon
极化率	62.273.	Chemaxon
环数	6	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五原则	没有	Chemaxon
Ghose用过滤器	没有	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	是的	Chemaxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型

使用我们的结构化和基于证据的数据集开启新
洞察和加速药物研究。

了解更多

使用我们的结构化和循证数据集来解锁新的见解并加速药物研究。

了解更多

细节 1.GTPase喀斯特

种类

蛋白质

生物

人类

药理作用

是的

行动

抑制剂

策展人评论

Adagrasib与g12c突变的KRAS结合，而不是其野生型。

通用函数

蛋白质复合物结合

特定的功能

Ras蛋白结合GDP/GTP，具有固有的GTPase活性。在细胞增殖调控中起重要作用(PubMed:23698361, PubMed:22711838)。

基因名字

喀斯特

Uniprot ID

P01116

Uniprot名字

GTPase喀斯特

分子量

21655.67哒

参考文献

1. Christensen JG, Hallin J, Engstrom LD, Hargis L, Calinisan A, Aranda R, Briere DM, Sudhakar N, Bowcut V, Baer BR, Ballard JA, Burkard MR, Fell JB, Fischer JP, Vigers GP, Xue JY, Gatto S, ferndez - banet J, Pavlicek A, Velastegui K, Chao RC, Barton J, Pierobon M, Baldelli E, Patricoin EF, Cassidy DP, Marx MA, Rybkin II, Johnson ML, Ou SI, Lito P, Papadopoulos KP, Janne PA, Olson P:KRASG12C抑制剂MRTX849为小鼠模型和患者中KRAS突变癌症的治疗易感性提供了见解。癌症发现2019年10月28日。pii: 2159 - 8290. - cd - 19 - 1167。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - 19 - 1167。［文章］
2. FDA批准药品:KRAZATI (adagrasib)口服片剂[链接］

×

识别潜在的用药风险

轻松比较多达40种药物与我们的药物相互作用检查。

获取严重性等级、描述和管理建议。

了解更多

药物创建于2019年11月1日18:31 /更新于2023年2月15日07:39