Leniolisib

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总结

Leniolisib是一个磷酸肌醇3-kinase-delta抑制剂,用于治疗激活磷酸肌醇3-kinase三角洲综合症。

品牌名称

Joenja

通用名称

Leniolisib

beplay体育安全吗DrugBank加入数量

DB16217

背景

Leniolisib是一个强有力的和磷酸肌醇的选择性抑制剂3-kinaseδ(PI3Kδ)。2023年3月24日,FDA批准leniolisib,成为第一个治疗激活磷酸肌醇3-kinase三角洲综合症(adp)。¹⁰adp是原发性免疫缺陷引起的突变基因编码PI3Kδ,从而增加PI3Kδ的活动,导致免疫功能紊乱,提高对感染的易感性。^1,2Leniolisib抑制亢奋PI3Kδ工作。⁹调查使用leniolisib正在原发性干燥综合征。³

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

结构Leniolisib (DB16217)

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重量

平均:450.466
单一同位素的:450.199108558

化学公式

C₂₁H₂₅F₃N₆O₂

同义词

• cdz - 173自由基地
• Cdz173游离碱
• Leniolisib

外部id

• cdz - 173 nx
• CDZ173
• CDZ173-NX

药理学

指示

Leniolisib表示治疗激活磷酸肌醇3-kinaseδ(PI3Kδ)综合征(adp)在成人和儿科患者12岁及以上。⁹

减少药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
以证据为基础的和结构化的数据集。

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构建、训练和验证预测机器学习模型与结构化数据集。

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相关条件

• 激活PI3激酶三角洲综合症

禁忌症和黑箱警告

避免致命的药物不良事件

提高临床决策支持信息禁忌症和黑箱警告,人口限制,有害的风险,和更多。

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避免致命的药物不良事件和提高临床决策支持。

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药效学

Leniolisib作品阻止异常PI3Kδ-dependent信号途径的免疫细胞,如B和T细胞,中性粒细胞,单核细胞,嗜碱粒细胞,plasmocytoid树突细胞和肥大细胞。³在体外,leniolisib剂量依赖性抑制PI3Kδ通路hyperactivation细胞系overexpressing p110δ突变体并从美国患者在初级免疫细胞。²体外药效学的leniolisib磷酸化Akt的比例(pAkt)——积极的B细胞在10评估自身内在,30,70毫克,每日两次,连续4周,美国患者在每个剂量水平。在探索剂量范围内,高leniolisib等离子体浓度通常是与更高的pAkt-positive B细胞减少有关。高剂量与峰值略高和更持续的减少。治疗leniolisib 70毫克,一天两次在一个稳定状态估计pAkt-positive B细胞的产生时间上减少大约80%。⁹

的作用机制

Phosphoinositide-3-kinaseδ(PI3Kδ)是一种脂类激酶激活下游和G-protein-coupled受体酪氨酸激酶受体的免疫细胞。^1,3,8它搭建起了PI3K / AKT通路,参与细胞增殖、生长和生存。^6,7异质二聚体由一个调节亚基(p85α)和催化亚基(p110δ)PI3Kδ主要表达于造血细胞如淋巴细胞和骨髓细胞。它将phosphatidylinositol-4 5-bisphosphate phosphatidylinositol-3 (PIP2), 4, 5-trisphosphate (PIP3),一种信号分子,下游蛋白质像一种蛋白激酶激酶,它激活哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)复杂的我和抑制FOXO转录因子家族。^1,2adp与功能相关基因的变体编码p110δ或丧失功能变异的基因编码p85α,每个PI3K-delta导致多动症,T细胞功能下降,淋巴结病和免疫缺陷。^1,9

Leniolisib抑制PI3Kδ通过阻断活性p110δ亚基结合位点。²在孤立的游离酶化验,选择性高PI3K-delta在PI3K-alpha (28-fold) PI3K-beta (43-fold)和PI3K-gamma(257倍),以及更广泛的激酶组。在细胞化验,leniolisib pAKT途径活性降低和抑制B和T细胞的增殖和活化的子集。Leniolisib抑制信号通路,导致增加生产PIP3、多动症的下游mTOR / AKT通路的失调B和T细胞。⁹

目标	行动	生物
一个磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate 3-kinase催化亚基δ同种型	抑制剂	人类

吸收

系统性药物暴露(AUC和C_马克斯)leniolisib增加剂量比例。期间每天两次剂量大约12小时,leniolisib积累大约1.4倍(1.0到2.2的区间)实现稳态。稳态药物浓度可以预计将达到后大约两到三天。T_马克斯大约一beplayapp个小时。食物的leniolisib对系统性风险的影响可以忽略不计。⁹

的体积分布

系统性衰变leniolisib血浆浓度随着时间的推移bi-exponential,指示一个分布延迟向外围组织。的体积分布leniolisib估计为28.5 L adp患者。⁹

蛋白结合

Leniolisib 94.5%血浆蛋白。⁹

新陈代谢

beplayapp大约60%的leniolisib由肝脏代谢。Leniolisib经历氧化代谢,这主要是由CYP3A4(94.5%),以及CYP3A5 (3.5%)、CYP1A2 CYP2D6(0.7%)和一个小程度上(0.7%)。^4,9一些代谢物的leniolisib特征在一项研究中,然而,没有丰富的代谢产物在等离子体相对于父药物。其他代谢途径包括脱烷基化作用、脱甲基和羟基化。⁵

其他建议排泄途径包括肠道分泌BCRP和CYP1A1-mediated肝外代谢。^4,9

在产品下面查看合作伙伴的反应

• Leniolisib
  • Leniolisib M6代谢物
  • Leniolisib M7代谢物
  • Leniolisib M10代谢物
  • Leniolisib M9代谢物
  • Leniolisib M43代谢物
    • Leniolisib M48代谢物
  • Leniolisib M1代谢物
    • Leniolisib M48代谢物

路线的消除

总14 c-radioactivity意味着复苏后单剂量口服70毫克¹⁴post-dose C-leniolisib 92.5%后168小时。beplayapp大约67%和25.5%的剂量在粪便和尿液中恢复过来,分别。尿液中剂量的6.32%是在不变父药物形式和主要的与毒品有关的材料。⁹

半衰期

有效半衰期大约是七个小时。明显的终端消除半衰期大约是10个小时。⁹

间隙

在一项研究中,健康的志愿者收到leniolisib单个提升剂量400毫克和多个提升剂量140毫克每日两次14天。口服药物清除从等离子体(CL / F) 4 L / h。⁴

的不利影响

提高决策支持与研究成果

与结构化的不良反应数据,包括:黑箱警告,不良反应,警告和预防措施,和发病率。

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改善决策支持与研究结果与我们的结构化不利影响数据。

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毒性

在LD的任何信息₅₀leniolisib可用。如果发生过剂量、监控任何迹象或症状的病人的不良反应。治疗过量leniolisib由一般支持性措施,包括监测生命体征的观察病人的临床状态。⁹

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 在您的软件的交互
Abemaciclib	的排泄Abemaciclib结合Leniolisib时可以减少。
苊香豆醇	的新陈代谢苊香豆醇结合Leniolisib时可以减少。
18beplay下载	对乙酰氨基酚的代谢结合Leniolisib时可以减少。
无环鸟苷	无环鸟苷的代谢结合Leniolisib时可以减少。
腺病毒7型疫苗	腺病毒7型疫苗的疗效时可以减少生活与Leniolisib结合使用。
Afatinib	的排泄Afatinib结合Leniolisib时可以减少。
Agomelatine	的新陈代谢Agomelatine结合Leniolisib时可以减少。
阿苯达唑	阿苯达唑的新陈代谢时可以减少与Leniolisib相结合。
别嘌呤醇	别嘌呤醇的排泄时可以减少与Leniolisib相结合。
Alosetron	的新陈代谢Alosetron结合Leniolisib时可以减少。

识别潜在的药物的风险

容易将40药物与药物相互作用检查程序。

严重性评级,描述和管理建议。

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食物相互作用

• 有或没有食物。食物的leniolisib对系统性风险的影响可以忽略不计。

产品

药物产品信息从10 +全球地区

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剂量、剂型、贴标机、路线管理和市场营销。

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Leniolisib磷酸	3700年m1h39q	1354691-97-6	XXEDEGOAYSGNPS-ZOWNYOTGSA-N

品牌名称的处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Joenja	平板电脑,涂膜	70毫克/ 1	口服	嫁接医疗公司。	2023-03-29	不适用

类别

药物类别

• BCRP / ABCG2抑制剂
• BCRP / ABCG2基质
• 细胞色素p - 450 CYP1A2抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP1A2抑制剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP1A2基质
• 细胞色素p - 450 CYP2D6基质
• 细胞色素p - 450 CYP3A基质
• 细胞色素p - 450 CYP3A4基质
• 细胞色素p - 450 CYP3A5基质
• 细胞色素p - 450酶抑制剂
• 细胞色素p - 450基质
• OATP1B1 / SLCO1B1抑制剂
• OATP1B3抑制剂
• 22基板

分类

没有分类

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

L22772Z9CP

化学文摘号

1354690-24-6

InChI关键

MWKYMZXCGYXLPL-ZDUSSCGKSA-N

InChI

InChI = 1 s / C21H25F3N6O2 c1-3-18 (31) 30-6-4-13 (10 - 30) 28-19-15-11-29 (7-5-17 (15) 7-5-17) 28-19-15-11-29 (21 (22、23) 24) 20 (32-2) 25-9-14 / h8-9 12-13H, 3 - 7, 10-11H2, 1-2H3, (H, 26日,27日28)/ t13 - / mo / s1

国际命名

1 - [(3 s) 3 - ({6 - [6-methoxy-5 - (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] 5 h, 6 h, 7 h, 8 h-pyrido (4 d) pyrimidin-4-yl}氨基)pyrrolidin-1-yl] propan-1-one

微笑

CCC (= O) N1CC [C@@H] (C1) NC1 = C2CN (CCC2 =数控= N1) C1 = CN = C (OC) C (= C1) C F (F) (F)

引用

一般引用

1. Michalovich D, Nejentsev S:激活PI3激酶三角洲综合症:从基因治疗。Immunol前面。2018年2月27日,9:369。doi: 10.3389 / fimmu.2018.00369。eCollection 2018。(文章]
2. Rao VK、韦伯斯特年代Dalm VASH, Sediva,范·哈根点,荷兰年代,Rosenzweig SD,基督广告,懒惰B, Cabanski M, Joshi广告,德巴克年代,下去J, Guerini D,卡莉C, Pylvaenaeinen我Soldermann N,卡什,Uzel G, Lenardo MJ, Patel DD,卢卡斯CL, Burkhart C:有效的“激活PI3Kdelta综合症”与PI3Kdelta抑制剂leniolisib针对性治疗。血。2017年11月23日,130 (21):2307 - 2316。doi: 10.1182 / - 2017 - 08 - 801191血。Epub 2017年9月29日。(文章]
3. Hoegenauer K, Soldermann N, Zecri F, Strang RS, Graveleau N,狼RM,库克NG,史密斯AB,霍林沃GJ, Blanz J,古特曼年代,Rummel G, Littlewood-Evans, Burkhart C:发现CDZ173 (Leniolisib),代表一类结构新颖的PI3K Delta-Selective抑制剂。ACS地中海化学。2017年8月25;8 (9):975 - 980。doi: 10.1021 / acsmedchemlett.7b00293。eCollection 2017年9月14日。(文章]
4. 瑞德巴克年代,Kucher K H,灰色C, Woessner R: CYP3A但不是P-gp扮演相关角色体内肠道和肝脏清除率的delta-specific phosphoinositide-3激酶抑制剂leniolisib。Biopharm药物Dispos。2018年9月,39 (8):394 - 402。doi: 10.1002 / bdd.2157。(文章]
5. 皮尔逊D,加尼叶M, Luneau,詹姆斯•广告墙M: (19) F-NMR-based决心的吸收、代谢和排泄的口头phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)三角洲抑制剂leniolisib (CDZ173)在健康志愿者。Xenobiotica。2019年8月,49 (8):953 - 960。doi: 10.1080 / 00498254.2018.1523488。Epub 2018年11月29日。(文章]
6. 弗雷斯诺瓦拉杰,Casado E,德卡斯特罗J, Cejas P, Belda-Iniesta C, Gonzalez-Baron M: PI3K / Akt信号通路和癌症。癌症治疗牧师2004年4月,30 (2):193 - 204。doi: 10.1016 / j.ctrv.2003.07.007。(文章]
7. Osaki M, Oshimura M, Ito H: PI3K-Akt途径:其功能和改变人类癌症。细胞凋亡。2004年11月,9 (6):667 - 76。doi: 10.1023 / B: APPT.0000045801.15585.dd。(文章]
8. 马提尼M,德桑蒂斯MC, Braccini L, Gulluni F,赫希E: PI3K / AKT信号通路和癌症:更新的审核。安地中海。2014年9月,46 (6):372 - 83。doi: 10.3109 / 07853890.2014.912836。Epub 2014 6月5。(文章]
9. FDA批准的药物产品:JOENJA (leniolisib)平板电脑,用于口腔(链接]
10. FDA新闻:FDA批准第一治疗激活磷酸肌醇3-kinase三角洲综合症(链接]

外部链接

ChemSpider

52083264

BindingDB

118299年

RxNav

2633005

ChEMBL

CHEMBL3643413

PDBe配体

9 nq

维基百科

Leniolisib

PDB项

5 o83

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3	没有招聘	治疗	美国	1
3	招聘	治疗	美国	1
2、3	完成	治疗	常见的变量免疫缺陷(CVID), adp / PASLI	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑,涂膜	口服	70毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8653092	没有	2012-02-19	2032-02-19

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
水溶度	< 1毫克/毫升	https://www.selleckchem.com/msds/MSDS_S8752.pdf

预测性能

财产	价值	源
logP	2.01	Chemaxon
pKa最强(酸性)	18.21	Chemaxon
pKa最强(基本)	5.43	Chemaxon
生理上的电荷	0	Chemaxon
氢受体数	7	Chemaxon
氢供体数	1	Chemaxon
极地表面面积	83.482	Chemaxon
可旋转键数	6	Chemaxon
折射性	115.08米3·摩尔1	Chemaxon
极化率	43.463	Chemaxon
数量的戒指	4	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五个原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	是的	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	是的	Chemaxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

不可用

目标

构建、预测和验证机器学习模型

使用我们的结构化和以证据为基础的数据集开启新
见解和加速药物研究。

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用结构化和以证据为基础的数据集来解锁新见解,加快药物研究。

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细节 1。磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate 3-kinase催化亚基δ同种型

类

蛋白质

生物

人类

药理作用

是的

行动

抑制剂

通用函数

Phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate 3-kinase活动

特定的功能

Phosphoinositide-3-kinase (PI3K)磷酸化PftdIns (4、5) P2(磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate)生成磷脂酰肌醇3,4,5-trisphosphate (PIP3)。PIP3起着关键作用的矩形……

基因名字

PIK3CD

Uniprot ID

O00329

Uniprot名字

磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate 3-kinase催化亚基δ同种型

分子量

119478.065哒

引用

1. Rao VK、韦伯斯特年代Dalm VASH, Sediva,范·哈根点,荷兰年代,Rosenzweig SD,基督广告,懒惰B, Cabanski M, Joshi广告,德巴克年代,下去J, Guerini D,卡莉C, Pylvaenaeinen我Soldermann N,卡什,Uzel G, Lenardo MJ, Patel DD,卢卡斯CL, Burkhart C:有效的“激活PI3Kdelta综合症”与PI3Kdelta抑制剂leniolisib针对性治疗。血。2017年11月23日,130 (21):2307 - 2316。doi: 10.1182 / - 2017 - 08 - 801191血。Epub 2017年9月29日。(文章]
2. Hoegenauer K, Soldermann N, Zecri F, Strang RS, Graveleau N,狼RM,库克NG,史密斯AB,霍林沃GJ, Blanz J,古特曼年代,Rummel G, Littlewood-Evans, Burkhart C:发现CDZ173 (Leniolisib),代表一类结构新颖的PI3K Delta-Selective抑制剂。ACS地中海化学。2017年8月25;8 (9):975 - 980。doi: 10.1021 / acsmedchemlett.7b00293。eCollection 2017年9月14日。(文章]
3. FDA批准的药物产品:JOENJA (leniolisib)平板电脑,用于口腔(链接]

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识别潜在的药物的风险

容易将40药物与药物相互作用检查程序。

严重性评级,描述和管理建议。

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药物在12月15日,2020十八15 /更新于2023年4月11日23:56