Olutasidenib

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总结

Olutasidenib是一种异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1)抑制剂，用于fda批准的检测到易感IDH1突变的复发或难治性急性髓系白血病患者的治疗。

品牌名称

Rezlidhia

通用名称

Olutasidenib

beplay体育安全吗药物库登录号

DB16267

背景

Olutasidenib (FT-2102)是一种选择性强效异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1)抑制剂，于2022年12月获得FDA批准。^5，6它适用于由fda批准的测试确定的易感IDH1突变患者的复发或难治性急性髓系白血病(AML)的治疗。⁵IDH1突变在不同类型的癌症中很常见，如胶质瘤、AML、肝内胆管癌、软骨肉瘤和骨髓增生异常综合征(MDS)，它们导致2-羟戊二酸(2-HG)的增加，这是一种参与肿瘤发生的代代物。^1，2Olutasidenib特异性地抑制突变的IDH1，并在IDH1突变的癌症中提供治疗益处。^1，5

其他IDH1抑制剂，如ivosidenib，也已被批准用于治疗复发或难治性AML。^3.，4Olutasidenib是口服生物可用性的，能够穿透血脑屏障，也正在评估用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)，以及实体瘤和胶质瘤(NCT03684811)。⁴

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

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重量

平均:354.79
单一同位素的:354.0883534

化学公式

C₁₈H₁₅ClN₄O₂

同义词

• (s) 5 - (1 - (6-chloro-2-oxo-1 2-dihydroquinolin-3-yl)乙基)氨基)1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridine-2-carbonitrile
• 2-pyridinecarbonitrile 5 - (((1) 1 - (6-chloro-1 2-dihydro-2-oxo-3-quinolinyl)乙基)氨基)1,6-dihydro-1-methyl-6-oxo -
• 5 - (((1) 1 - (6-chloro-2-oxo-1 2-dihydroquinolin-3-yl)乙基)氨基)1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridine-2-carbonitrile
• Olutasidenib

外部id

• 英国《金融时报》- 2102
• FT2102

药理学

指示

Olutasidenib适用于fda批准的检测检测到易感异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1)突变的复发或难治性急性髓系白血病(AML)成人患者的治疗。⁵

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。

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相关条件

• 难治性急性髓系白血病(AML)
• 复发性急性髓性白血病(AML)

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

在急性髓系白血病(AML)和IDH1突变患者中，olutasidenib通过预给药周期2导致2-羟戊二酸(2- hg)水平降低59.1%。2-HG水平的降低在整个治疗期间得以维持。在使用奥卢塔西尼治疗的AML患者中，也发现了奥卢塔西尼暴露增加与分化综合征和3级肝毒性概率增加之间的相关性。使用olutasidenib导致QTc间期浓度依赖性增加;然而，这一增加的影响无法确定，因为olutasidenib的高暴露量没有得到评估。⁵

作用机制

Olutasidenib是一种异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1)抑制剂，用于治疗急性髓系白血病(AML)和与癌症发展相关的IDH1基因突变患者。IDH1催化异柠檬酸盐氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-KG)。然而，IDH1突变发生在精氨酸残基的活性催化位点，并促进α-KG转化为2-羟戊二酸(2-HG)，这是一种导致肿瘤形成的肿瘤代谢产物。这导致2-HG水平升高，抑制α- kg依赖性机制，如表观遗传调节、胶原合成和细胞信号转导。IDH1突变已在不同类型的癌症中被检测到，包括AML, AML患者中一些最常见的IDH1突变是R132H和R132C取代。^1，5

Olutasidenib作为一种选择性IDH1抑制剂，仅对突变酶具有亲和力。在体外研究表明，olutasidenib抑制突变的IDH1 R132H、R132L、R132S、R132G和R132C蛋白，但不抑制野生型IDH1或突变的IDH2蛋白。通过抑制突变IDH1, olutasidenib降低2-HG水平，促进正常细胞分化的恢复，并在IDH1突变的癌症中提供治疗益处。^1，5

目标	行动	生物
一个异柠檬酸脱氢酶(NADP	抑制剂	人类

吸收

在给予推荐剂量的急性髓系白血病(AML)患者中，奥卢塔西尼布血浆药物浓度随时间曲线(AUC0-12-h, ss)下的稳态日面积为43050 ng h/mL_马克斯是3573纳克/毫升。C_马克斯奥卢他西尼的AUC在100mg至300mg之间以低于比例的方式增加(推荐日总剂量的0.33至1倍);然而，不需要改变推荐剂量。在单次口服剂量为150mg的患者中，中位数t_马克斯服用奥卢塔西尼大约需要4小时。在健康受试者中，单剂量(150 mg)的olutasidenib与高脂肪膳食(800-1,000卡路里，膳食总热量含量的50%来自脂肪)一起服用可导致C升高191%和83%_马克斯和AUC_正,分别。⁵

配送量

Olutasidenib的表观分布体积为319 L。⁵

蛋白结合

olutasidenib的血浆蛋白结合率约为93%。⁵

新陈代谢

Olutasidenib的代谢过程包括n -脱烷基、去甲基化、氧化脱氨、氧化和葡萄糖醛酸酸化。大约90%的奥卢他西尼剂量由CYP3A4代谢，而CYP2C8、CYP2C9、CYP1A2和CYP2C19作用较小。⁵

淘汰路线

在给予单剂量(150 mg)放射性标记的olutasidenib口服的健康受试者中，约17%的olutasidenib在尿液中回收(1%不变)，而75%的olutasidenib在粪便中回收(35%不变)。⁵

半衰期

Olutasidenib的平均半衰期为67小时。⁵

间隙

Olutasidenib的平均表观口服清除率(CL/F)为4 L/h。⁵

的不利影响

改进决策支持和研究结果

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

了解更多

利用我们结构化的不良反应数据改善决策支持和研究结果。

了解更多

毒性

关于olutasidenib的毒性信息并不容易获得。服用过量的患者出现严重不良反应的风险增加，如分化综合征和肝毒性。⁵建议采取对症支持措施。在活的有机体内目前还没有对olutasidenib的致癌性进行评估的研究。Olutasidenib无遗传毒性在体外细菌反向突变和人淋巴细胞微核测定，也没有在在活的有机体内大鼠骨髓微核试验。olutasidenib对生育能力的影响尚未评估。在体外而且在活的有机体内研究表明olutasidenib具有光毒性。着色大鼠口服olutasidenib连续3天，并在最后一次剂量后2小时暴露于紫外线下，出现持续72小时的皮肤红斑。⁵

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abametapir	奥卢塔西尼与阿巴美他韦合用可提高血清浓度。
Abemaciclib	与Olutasidenib联用可促进Abemaciclib的代谢。
Acalabrutinib	Acalabrutinib与Olutasidenib联用可促进其代谢。
苊香豆醇	Acenocoumarol与Olutasidenib联用可促进其代谢。
阿苯达唑	阿苯达唑与奥鲁塔西尼合用可促进代谢。
Alectinib	Alectinib与Olutasidenib联用可促进其代谢。
Alfentanil	阿芬太尼与奥鲁塔西尼合用可降低疗效。
Alpelisib	Alpelisib与Olutasidenib联用可促进其代谢。
阿普唑仑	阿普唑仑与奥鲁塔西尼合用可降低疗效。
氨茶碱	与奥鲁塔西尼联用可促进氨茶碱的代谢。

识别潜在的用药风险

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食物相互作用

• 空腹。奥卢他西尼与高脂肪膳食一起服用会增加药物暴露。饭前至少1小时或饭后至少2小时空腹。

产品

来自全球10多个地区的药品信息

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剂量，形式，标签，给药途径和上市期限。

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国际/其他品牌

Rezlidhia (Forma Therapeutics)

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Rezlidhia	胶囊	150毫克/ 1	口服	Rigel制药公司	2022-12-01	不适用

类别

药物类别

• 抗肿瘤的药物
• BCRP / ABCG2抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP1A2诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP1A2诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP1A2底物
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C19底物
• 细胞色素P-450 CYP2C8诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2C8诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C8底物
• 细胞色素P-450 CYP2C9诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2C9诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C9底物
• 细胞色素P-450 CYP3A诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450酶诱导剂
• 细胞色素P-450底物
• 酶抑制剂
• 杂环化合物，熔合环
• 异柠檬酸脱氢酶-1抑制剂
• 异柠檬酸脱氢酶1抑制剂
• MATE 1抑制剂
• MATE 2抑制剂
• 伴侣抑制剂
• OAT3 / SLC22A8抑制剂
• OATP1B1 / SLCO1B1抑制剂
• OATP1B3抑制剂
• OCT2抑制剂
• 22抑制剂
• 潜在的qtc延长剂
• QTc延长剂

分类

没有分类

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

0 t4imt8s5z

化学文摘号

1887014-12-1

InChI关键

NEQYWYXGTJDAKR-JTQLQIEISA-N

InChI

InChI = 1 s / C18H15ClN4O2 c1-10 (21-16-6-4-13 (9-20) 23 (2) 18 (16) 25) 14-8-11-7-12 (19) 14-8-11-7-12 (11) 22-17 (14) 24 / h3-8, 10日,21 H, 1-2H3, (24) H, 22日/ t10 - / mo / s1

国际命名

5 - {((1) 1 - (6-chloro-2-oxo-1 2-dihydroquinolin-3-yl)乙基)氨基}1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridine-2-carbonitrile

微笑

C [C@H] (NC1 = CC = C (c# N) N (C) C1 = O) C1 = CC2 = C (NC1 = O) C = CC (Cl) = C2

参考文献

合成参考

Caravella JA，等。基于结构的设计和鉴定FT-2102 (Olutasidenib)，一个有效的突变选择性IDH1抑制剂。中华医学化学杂志2020年2月27日;63(4):1612-1623。doi: 10.1021 / acs.jmedchem.9b01423。Epub 2020年2月12日。

一般引用

1. Caravella JA, Lin J, Diebold RB, Campbell AM, Ericsson A, Gustafson G, Wang Z, Castro J, Clarke A, Gotur D, Josephine HR, Katz M, Kershaw M, Yao L, Toms AV, Barr KJ, Dinsmore CJ, Walker D, Ashwell S, Lu W:一种强突变选择性IDH1抑制剂FT-2102 (Olutasidenib)的结构设计与鉴定。中华医学化学杂志2020年2月27日;63(4):1612-1623。doi: 10.1021 / acs.jmedchem.9b01423。Epub 2020年2月12日。［文章］
2. de la Fuente MI, Colman H, Rosenthal M, Van Tine BA, Levacic D, Walbert T, Gan HK, Vieito M, Milhem MM, Lipford K, Forsyth S, Guichard SM, Mikhailov Y, Sedkov A, Brevard J, Kelly PF, Mohamed H, Monga V:复发或难治性idh1突变胶质瘤患者的Olutasidenib (FT-2102):一项多中心、开放标签、1b/2期神经肿瘤学试验。［文章］
3. 刘霞，龚颖:异柠檬酸脱氢酶抑制剂在急性髓系白血病中的应用。生物标记res 2019 10月22日;7:22。doi: 10.1186 / s40364 - 019 - 0173 - z。eCollection 2019。［文章］
4. 陈国强，李国强，李国强。表观遗传药物治疗骨恶性肿瘤的临床疗效。《骨》，2021年2月;143:115605。doi: 10.1016 / j.bone.2020.115605。Epub 2020 8月20日。［文章］
5. FDA批准药品:REZLIDHIA (olutasidenib)口服胶囊[链接］
6. 美国食品药品监督管理局:FDA批准olutasidenib治疗易感IDH1突变的复发或难治性急性髓系白血病[链接］

外部链接

ChemSpider

72380144

BindingDB

50506474

RxNav

2623641

ChEMBL

CHEMBL4297610

PDBe配体

采集

维基百科

Olutasidenib

PDB项

6 u4j

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
1、2	主动不招聘	治疗	急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征(MDS)	1
1、2	完成	治疗	1a和1b队列:胶质瘤(晚期胶质瘤和多形性胶质瘤)/2a和2b队列:肝胆肿瘤(肝细胞癌、胆管癌、肝内胆管癌、其他肝胆癌)/3a和3b队列:软骨肉瘤/队列4a和4b:肝内胆管癌/队列5a:其他伴有IDH1突变的非中枢神经系统实体瘤	1
1、2	撤销	治疗	急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征(MDS)/复发性急性髓系白血病/复发性骨髓增生异常综合征/难治性急性髓系白血病(AML)/难治性骨髓增生异常综合征	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
胶囊	口服	150毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US11497743	没有	2019-05-16	2039-05-16
US11376246	没有	2019-05-16	2039-05-16
US11013734	没有	2021-05-25	2039-05-16
US11013733	没有	2021-05-25	2039-05-16
US9834539	没有	2017-12-05	2035-09-18
US10532047	没有	2020-01-14	2039-05-16
US11498913	没有	2015-09-18	2035-09-18
US10414752	没有	2019-09-17	2035-09-18
US10550098	没有	2020-02-04	2035-09-18
US10959994	没有	2021-03-30	2039-05-16

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
水溶度	不溶性	标签

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0572毫克/毫升	ALOGPS
logP	2.76	ALOGPS
logP	1.89	Chemaxon
日志	-3.8	ALOGPS
pKa(最强酸性)	13.49	Chemaxon
pKa(最强基础)	1.26	Chemaxon
生理上的电荷	0	Chemaxon
氢受体计数	4	Chemaxon
氢供体数量	2	Chemaxon
极表面积	85.232	Chemaxon
可旋转键数	3.	Chemaxon
折射性	100米3.·摩尔－1	Chemaxon
极化率	35.123.	Chemaxon
环数	3.	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	是的	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	没有	Chemaxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

不可用

药物创建于2020年12月15日18:17 /更新于2023年2月15日07:39